Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida (RA) je autoimunitní onemocnění, pro které je charakteristický chronický zánět synoviální výstelky v kloubech, burzách a šlachách, který eroduje chrupavky a kosti s následnou destrukcí kloubů. U pacientů s RA se však může vyskytovat i řada mimokloubních postižení.

Incidence RA se udává cca 20-50 žen a 10-20 mužů ze 100 000, prevalence se v evropských populacích pohybuje kolem 1%. Onemocnění postihuje ve větší míře ženy s poměrem 2-4:1 k mužům. I když choroba může začít v každém věku, nejčastěji se objevuje kolem 50. roku života.

Příčina vzniku revmatoidní artritidy není dosud zcela objasněna. Jedná se však o multifaktoriální onemocnění, u kterého se uplatňují interakce mezi řadou genů a faktorů zevního prostředí. Patogeneticky můžeme odlišit 3 stádia onemocnění. V iniciační (spouštěcí) fázi dochází u geneticky disponovaných jedinců působením mechanického stresu, infekce či jiných podnětů k poškození synoviální výstelky spojené s uvolněním autoantigenů. Ty jsou pohlceny makrofágy a prekurzory dendritických buněk, jejichž schopnost tyto autoantigeny zachycovat je zvýšena lokálně produkovanými prozánětlivými cytokiny v synoviální výstelce. V další fázi dendritické buňky v lymfatických uzlinách prezentují zpracované antigeny T lymfocytům, které po aktivaci migrují do kloubů, kde se spolu s dalšími buňkami (B lymfocyty, aktivovanými makrofágy apod.), produkovanými protilátkami a komplementovým systémem účastní zánětlivé reakce. Ve fázi chronického zánětu dochází k proliferaci synoviální výstelky, která se přeměňuje na tzv. pannus. Poškození kloubů u RA je tedy způsobeno několika mechanizmy: (a) eroze chrupavčité výstelky i kostní hmoty kloubu u nemocných s RA je spojena právě s tvorbou proliferujícího pannu, (b) mezi pannem a chrupavkou se nalézají aktivované makrofágy a synoviální fibroblasty tvořící matrixové metaloproteinázy (MMPs), schopné degradovat pojivovou tkáň, (c) do tkání vcestovalé neutrofilní granulocyty uvolňují řadu proteolyticky aktivních enzymů narušujících chrupavčitou výstelku, což dále poškozuje kloubní struktury, (d) revmatoidní faktory, produkované plazmatickými buňkami v místě zánětem poškozených synoviálních tkání vytvářejí komplexy s autologními molekulami IgG, což vede k aktivaci komplementu klasickou cestou. To opět aktivuje mikrofágy, které uvolňují prozánětlivé cytokiny poškozující kloubní struktury. Titry revmatoidních faktorů v séru korelují se závažností artritidy (ale pozor: existují i tzv. séronegativní formy RA) a s rozsahem kloubního poškození.

Revmatoidní artritida, stejně jako jiné autoimunitní onemocnění, vykazuje značnou genetickou predispozici. Ta je určována jednak polymorfizmem v HLA systému (u 60-70 % pacientů s RA se vyskytuje antigen HLA-DR4 nebo HLA-DR1 - tzv. hypotéza sdíleného epitopu). RA se signifikantně častěji vyskytuje u osob nesoucích haplotyp HLA II. třídy (HLA DRB1*0404, DRB1*0401, DRB1*0101). Řetězce kódované těmito alelami sdílejí společný epitop tvořený sekvencí aminokyselin Glu-Lys-Arg-Ala-Ala nebo Glu-Arg-Arg-Ala-Ala. Přítomnost uvedeného úseku je asociována jak s rozvojem RA, tak také s přítomností revmatoidních faktorů a agresivnějším průběhem onemocnění. Sekvenční podobnost mezi molekulou HLA DR a glykoproteinem viru Epsteina-Barrové poukazuje na možnou významnou úlohu molekulových mimiker v etiopatogenezi onemocnění. Podobné homologie byly prokázány i pro hemolyzin bakterie Proteus mirabilis, pro stresový protein E. coli a dalších bakterií. V průběhu několika posledních let byly nalezeny další rizikové geny pro RA. Mezi nimi je zajímavý zejména gen lokalizovaný na chromozomu 1p13.3-p13.1, označený jako PTPN22, který kóduje fosfatázu specifickou pro lymfoidní linii buněk (Lyp). Lyp je intracelulární fosfatáza, která se váže na SH3 doménu Csk kinázy, což je důležité pro supresi kináz vyvolávajících aktivaci T lymfocytů. Polymorfizmy v genu PTPN22 představují riziko nejenom pro rozvoj RA, ale také dalších autoimunitních stavů (např. DM I. typu, systémového lupus erythematodes apod.). Dalším zajímavým genem mimo oblast HLA systému je gen PADI4 na chromozomu 1p36, který patří do rodiny“padi“ genů kódujících enzymy (peptidyl arginin deiminasy) účastnící se posttranslační přeměny argininových zbytků na citrulin. Jde o jednu ze základních reakcí při rozpoznávání autoantigenů autoprotilátkami u RA a některé polymorfizmy (PADI4_89, 90, 92, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 104) v genu pro tento enzym byly v řadě populací asociovány se vznikem RA. Tyto varianty vedou k produkci stabilnějšího transkriptu než ostatní alely, tj. zvyšují produkci PADI4, který byl také ve zvýšené míře detekován v synoviálních tkáních u pacientů s RA.

V současné době je RA diagnostikována na základě klinických, radiologických a laboratorních nálezů. Nalezení senzitivních a specifických genetických markerů nám může napomoci diagnostikovat RA v časné fázi choroby, což bude mít nepochybně význam pro brzké zahájení terapie a tím předcházení ireverzibilním patologickým změnách u těchto nemocných.