Patofyziologie a prevence trombózy

Patologické srážení krve (trombóza) se uplatňuje jako rizikový faktor akutních koronárních syndromů při ateroskleróze (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu), venózních trombóz (v situacích zvýšeného rizika při imobilizaci, v pooperačním období, při hormonální antikoncepci nebo hormonální substituci v klimakteriu nebo spontánních a často opakovaných), trombemboliím (do plic nejčastěji), popř. ke komplikacím těhotenství (rekurentní aborty) a infertilitě. Vyšší pohotovost k trombotizaci je důsledkem celé řady vrozených i získaných trombofilních stavů.

Patofyziologie: Mezi faktory zajišťující fluiditu krve za normálních okolností patří (a) přiměřeně rychlý tok krve zabraňující její významnější stagnaci k jakékoliv části kr. řečiště, (b) funkčně zdatný a intaktní endotel produkující normální množství vazodilatačních a antiagregačních mediátorů (oxid dusnatý, prostacyklin, trombomodulin, heparansulfát, tkáňový aktivátor plazminogenu aj.) a (c) normální koncentrace srážecích a antikoagulačních faktorů plazmy zabraňující nechtěnému nebo příliš rozsáhlému srážení krve. Porucha v kterémkoliv z těchto faktorů (nebo kombinovaná porucha) má za následek zvýšení rizika nebo dokonce přítomnost spontánního patologického srážení krve (= trombóza).

Proces trombotizace zahrnuje podobně jako fyziologická hemostáza fázi primární a sekundární. Při poškození endotelu adherují trombocyty k von Willebrandovu faktoru exprimovaném na odkrytém subendotelu prostřednictvím glykoproteinových receptorů (GPIb-IX), dochází k aktivaci destiček a uvolnění jejich mediátorů z granul (tromboxan, platelet-activating factor, serotonin aj.), což napomáhá aktivaci dalších trombocytů a vazokonstrikci. Aktivované destičky zvyšují expresi adhezivních proteinů z rodiny integrinů (komplex GPIIb/GPIIIa), které slouží jako receptory pro fibrinogen. Přemostění jednotlivých trombocytů vazbou fibrinogenu potencuje jejich agregaci a tvorbu def. zátky, hlavní úloha fibrinogenu spočívá nicméně v tvorbě fibrinové zátky. Na aktivaci sekundární hemostázy (za patologických situací zpravidla vnitřní cestou) se kromě trombocytů podílí rovněž kontakt srážecích faktorů (HMWK, fXII a fXI) s negativně nabitým povrchem, např. obnaženého kolagenu v subendoteliální vrstvě cév při poškození endotelu, lipoproteinů (zejm. při jejich zvýšené koncentraci při dyslipidemii), stěny bakterií aj. Při aktivaci vnější cestou (např. při ruptuře stěny cévy v blízkosti aterosklerotického plátu) tkáňový faktor (fIII) uvolněný z poškozených tkání funguje jako kofaktor faktoru VII a V. Obě cesty aktivace nakonec ústí do společného kroku (aktivací fX), kterým je konverze neaktivního protrombinu (fII) na aktivní serinovou proteázu trombin, který vytváří základ definitivní zátky tvorbou fibrinových monomerů. Zymogen fibrinogen (glykoprotein) je tvořen v játrech a sestává z komplexu tří párů polypeptidů α, β a γ spojených navzájem 29 disulfidickými můstky jako ([A-α][B-β][γ])2 o celk. mol. hmotnosti 340kDa, každý ze tří polypeptidů je kódován samostatným genem (FGA, FGB, FGG). Trombin odštěpuje N-terminální konce polypeptidů α, β (fibrinopeptidy A a B), což generuje monomery fibrinu (α-β-γ)2. Monomery spontánně agregují a vytváří fibrinovou síť. Trombin rovněž aktivuje fXIII (transglutamináza), který tvoří příčné vazby mezi polymery fibrinu a vytváří definitivní zátku. Fibrinogen je proteinem akutní fáze a jeho hladiny (a tím pohotovost ke srážení) se proto zvyšují při zánětu. Hladiny fibrinogenu mají charakteristickou populační distribuci spoluurčovanou mimo jiné genetickou variabilitou v genech pro fibrinogen, přičemž vyšší hladiny fibrinogenu jsou obecně kardiovaskulárním rizikovým faktorem.

Rychlost a rozsah krevního srážení je regulován prostřednictvím regulace (a) rychlosti toku krve, (b) koncentrace inhibičních faktorů (antitrombin III, protein C, trombomodulin a protein S) a (c) aktivity fibrinolýzy. Fibrinolýza je zprostředkována plazminem (serinová proteáza), který cirkuluje jako neaktivní proenzym (plazminogen) aktivovatelný pomocí tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) na plazmin. Aktivita tPA je inhibována inhibitorem aktivátoru plazminogenu (PAI-1), jehož vyšší hladiny a tím nižší aktivitu fibrinolýzy nalézáme např. u metabolického syndromu.

Riziko trombózy je zvýšeno u hyperkoagulačních stavů (trombofilie) etiologicky buď hereditárních nebo získaných. Vrozené trombofilie vznikají v důsledku poruchy tvorby inhibitorů srážení nebo fibrinolytických faktorů. Některé hereditární defekty inhibitorů srážení jsou vzácné, např. defekt antitrombinu III, proteinů C a S, jiné naopak vcelku běžné, např. syndrom rezistence k aktivovanému proteinu C (APCR), mutace v promotoru protrormbinového genu (fII ® kvantitativní efekt), hyperhomocysteinemie (mutace s genu pro MTHFR), antifosfolipidový syndrom či protilátky proti kardiolipinu a lupus antikoagulans. Podkladem syndromu APCR je asi vůbec nejčastější vrozená trombofilní porucha – mutace faktoru V (tzv. “Leidenská” mutace), která jej činí rezistentní k inhibičnímu působení proteinu C a vede tak k větší konverzi protrombinu na trombin. Poruchy fibrinolýzy vznikají např. při zvýšené koncentraci lipoproteinu (a), který působí jako kompetitivní antagonista plazminogenu, nebo při zvýšení hladin PAI-1 (mutace v promotoru genu ® kvantitativní efekt).

Kombinovanou trombofilní poruchou s účastí genetických i získaných faktorů je hyperhomocysteinemie, tj. patologické zvýšení plazmatické koncentrace homocysteinu. Hyperhomocysteinemie je nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy a trombembolizmu, poruch fertility a některých vývojových a neurologických abnormalit (rozštěpové vady páteře), způsobuje endotelovou dysfunkci a iniciuje apoptózu. Homocystein je meziprodukt přeměny methioninu v methioninovém cyklu, který je buď dále metabolizován na cystein nebo remetylován zpět na methionin (ve folátovém cyklu). Pro tyto reakce je nutná přítomnost několika enzymů a jejich kofaktorů (vitamínů skupiny B a kyselina listová). Důvodem poruchy metabolizmu homocysteinu a následné hyperhomocysteinemie mohou být genetické a nutriční faktory (deficit vitamínů B6 a 12 a folátů). Mutace v genech kódujících enzymy zapojené v metabolizmu homocysteinu mají buď povahu monogenní a jsou tedy sice závažné (vysoká hyperhomocysteinemie) nicméně vzácné (familiární homocystinurie v důsledku deficitu cystathionin-b-syntázy) anebo běžné nejč. v důsledku polymorfizmus v genu pro metylentetrahydrofolátreduktázu (MTHFR), které vedou k mírné hyperhomocysteinemii.

Prevence a genetická predikce: Celá řada klinických situací a onemocnění zvyšuje obecně riziko trombózy a patří tedy mezi získané trombofilie: imobilizace, hyperestrogenní stavy (těhotenství, orální kontraceptiva, hormonální substituce v klimakteriu, obezita, hyperviskózní syndromy, polycytémia vera, trombocytemie, sek. polyglobulie, gamapatie, nádorová onemocnění, hyperlipidémie, nefrotický syndrom, žilní insuficience aj. Léčba primární onemocnění většinou zahrnuje i anti-trombotický efekt a napomáhá tedy prevenci trombóz. V případě hereditárních trombofilií je možný genetický screening (typicky v sugestivních případech jako jsou opakované trombembolizace, těhotenské komplikace, infertilita aj.) a cílená preventivní nebo zvýšená zajišťovací antikoagulační léčba, popř. suplementace vitamíny skupiny B a kyselinou listovou.