Patofyziologie a prevence hypertenze

Tlak krve (TK) je z fyzikálního hlediska síla, která pohybuje tekutinou v cirkulaci a zároveň síla působící na stěnu cévy. Je výsledkem fyzikálních vlastností cirkulace (= poddajnost) a jejího roztažení náplní (= srdeční výdej). TK je intra- (cirkadiánně) a inter-individuálně variabilní spojitá veličina, která má charakteristickou populační distribuci. Podobně jako v mnoha dalších případech je stanovení hranice “normality” (tj. referenční interval) vždy arbitrární. Stanovuje se na základě “obvyklosti” hodnot ve zdravé populaci (95% percentil), ale vzhledem k tomu, že populace nemusí ležet svými obvyklými hladinami v optimu se proto navíc běžně zohledňuje morbidita a mortalita asociovaná s příslušnými hodnotami. TK je u daného individua výsledkem působení (a) genetických faktorů, (b) faktoru zevního prostředí a (c) aktivity endogenních regulačních mechanizmů. TK je jednou z hlavních determinant kardiovaskulární mortality, především jako významný rizikový faktor aterosklerózy, jak ukázala např. již Framinghamská studie a po ní několik dalších prospektivních studií. Vyšší TK významně potencuje proces aterogeneze mechanickým poškozením endotelu, což usnadňuje působení všech ostatních faktorů (jako dyslipidemie, ox. stress, infekce aj.), při již rozvinuté ateroskleróze hypertenze napomáhá její akutní manifestaci (např. ruptura aterosklerotického plátu). Vzestup o každých 20 jednotek nad 140mmHg STK a 10 jednotek nad 90mmHg DTK zdvojnásobuje kardiovaskulární riziko. Pozdní klinické manifestace dlouhodobě nekompenzované hypertenze zahrnují zejména infarkt myokardu a mozkovou mrtvici jako důsledek aterosklerózy, srdeční selhání jako důsledek dekompenzované levostranné srd. hypertrofie a selhání ledvin jako důsledek hyperfiltrace a nefrosklerózy. Hypertenze je definována jako TK ³140/90mmHg u dospělého bez ohledu na věk v klidu (>10 min) opakovaně min. 2´ ze 3 měření v odstupu několika dní, u diabetiků a chronického selhání ledvin by měl být tlak <130/80mmHg, přičemž za ideální TK se u dospělého považuje STK<120 a DTK<80mmHg. Hypertenzi můžeme dále dělit na stupně podle závažnosti (mírná 140 – 179/90 – 104, středně závažná 180 – 199/105 – 114, těžká ³200/115, izolovaná systolická hypertenze SBP >160 při DBP <90 a rezistentní ³140/90 při kombinaci 3 antihypertenziv) a stadia podle rozsahu postižení cirkulačního aparátu (I – prosté zvýšení TK bez orgánových změn, II – hypertrofie levé komory, mikroalbumin-/proteinurie, kalcifikace aorty, III – srdeční selhání, renální insuficience, cévní mozková příhoda).

Patofyziologie: Hypertenze vniká buď jako sekundární (cca 5% všech případů), kdy je zvýšený TK symptomem jiného primárního onemocnění: (1) renální (renovaskulární, renoparenchymatózní), (2) endokrinní (prim. hyperaldosteronismus, feochromocytom, Cushingův syndrom, akromegalie aj.) a (3) monogenní formy hypertenze (mutace genů kódujících proteiny ovlivňujících hospodaření se Na v ledvině), anebo esenciální (cca 95%) u které známe řadu patogenetických mechanizmů, ale vlastní etiologická příčina je nejasná. Esenciální hypertenze není jen prostou hemodynamickou abnormalitou, ale je až v 80% případů sdružena s řadou metabolických odchylek jako inzulinová rezistence resp. porušená glukózová tolerance či diabetes, obezita, aterogenní dyslipidemie aj. Jejich společný výskyt je častější než by odpovídalo náhodnému souvýskytu, proto byl zaveden termín metabolický syndrom. Podstatou esenciální hypertenze je vlastní porucha regulace TK. Ta operuje jak s krátkodobými mechanizmy (změny srdeční frekvence, kontraktility a rezistence odporových cév tj. arteriol) prostřednictvím vegetativní inervace, tak se středně- a dlouhodobými mechanizmy (změna cirkulujícího objemu krve její redistribucí a změna reabsorpce Na+ a H2O v ledvině) prostřednictvím zejm. humorálních faktorů. Předpokládá se, že v případě esenciální hypertenze se jako hlavní patogenetické komponenty uplatňují porucha regulace hospodaření se Na+ v ledvině a zvýšená sympatická aktivita (a tedy srdeční výdej). Přitom není jasné, co se uplatňuje jako primární faktor a co jako sekundární. Např. primární zvýšení srdečního výdeje musí být provázeno změnou periferní rezistence, aby nedošlo k hyperperfuzi tkání (zvýšený srdeční výdej se, jak se na základě některých studií zdá, zřejmě více uplatňuje v počátku onemocnění u mladších hypertoniků, kteří také dobře reagují na b-blokátory) nebo, obráceně, primární změna periferní rezistence musí být provázena zvýšením srdečního výdeje, aby nedošlo k hypoperfuzi tkání (zvýšená periferní rezistence je časem běžná u většiny hypertoniků, nicméně u normotenzních potomků hypertoniků byla několika studiemi potvrzena vetší levá komora, zřejmě jako kompenzace primárně zvýšené periferní rezistence). Esenciální hypertenze se tedy jeví jako heterogenní onemocnění, kde důvodem dysregulace TK mohou být různé mechanizmy a které možná nebude v budoucnu léčeno u všech nemocných stejně, ba naopak, diferencovaně podle převažující komponenty (tzv. farmakogenetika).

Základní krátkodobou (tj. v rozmezí sekund) permanentní systémovou regulací TK je baroreflex. Aferentace z baroreceptorů oblouku aorty a karotických bifurkací signalizují cestou n. glosofaryngeus a vagus do primárního kardiovaskulárního centra v prodloužené míše (n. tractus solitarii) informaci o rozpětí a amplitudě tlaku. Změna aktivace eferentních sympatických a parasympatických neuronů pak zprostředkuje permanentí modulaci TK změnou srdeční frekvence, kontraktility a perif. rezistence prostřednictvím adrenergních α- (ADRA2a) a b-receptorů (ADRB1 a ADRB2). Zvýšení sympatoadrenální aktivity má však i déledobější účinky díky podpoře uvolňování antidiuretického hormonu z hypotalamu a stimulace uvolnění reninu z juxtaglom. aparátu ledvin (b1-adrenergní stimulace). O snížené senzitivitě baroreflexu a tím zvýšeném endogenním nastavení TK a endogenně zvýšené aktivitě sympatického nervového systému (obojí vedoucí ke zvýšení srdečního výdeje a periferníi rezistence) se uvažuje jako o možných patogenetických příčinách hypertenze.

Kromě baroreflexu fungují však i další pomocné oběhové reflexy - aferentace z objemových receptorů v srd. síních a velkých žilách, tahové receptory v srd. komorách a z chemoreceptorů v medulla oblongata a glomus caroticum – z nichž posledně jmenovaný efekt je prakticky významný v případě intermitentní hypoxie u obstrukční spánkové apnoe (OSA). Vzhledem k aferentaci periferních a z části i centrálních chemoreceptorů do vazomotorického centra dochází při hypoxií (v tomto případě ve spánku) k aktivaci sympatického nervového systému, tím k intermitentní hypertenzi a při neodhalení poruchy její postupné fixací zvýšením periferní cévní rezistence. OSA je tedy významný rizikový faktor hypertenze a kardiovaskulární mortality. Důvodem apnoe je periodický kolaps a obstrukce dýchacích cest během spánku u některých disponovaných jedinců (krátký krk, anatomie ústní dutiny, tvar čelisti, obezita!). Apnoická pauza (trvající cca 10 - 60s s různou periodicitou, až 1´ za 30s) vede ke stresové reakci, vzestupu TK, probuzení a opětovnému usnutí, objektivním projevem bývá často chrápání. OSA postihuje cca 4% lidí středního věku, důsledkem může být denní ospalost, ranní bolesti hlavy, poruchy paměti, změny nálady a zejména hypertenze.

Hlavním dlouhodobým regulátorem TK je systém renin - angiotensin – aldosteron (RAAS). Kaskáda enzymatických reakcí je zahajována uvolněním reninu, který štěpí inaktivní angiotensinogen (AGT) na angiotensin I, který je v dalším kroku za pomocí angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) měněn na aktivní mediátor angiotensin II (ATII). ATII vykazuje systémový vazopresorický efekt díky vazbě na svůj receptor (ATR), signální kaskáda vede za účasti fosfolipázy C, inositol-3-fosfátu a diacylglycerolu k mobilizaci intracelulárního Ca2+. Mimoto ATII stimuluje tvorbu aldosteronu v zona glomerulosa kůry nadledvin zvýšením exprese enzymu aldosteronsyntetázy (CYP11B2) a uvolnění antidiuretického hormonu ze zadního laloku hypofýzy. ATII vykazuje rovněž ne-vazopresorické účinky, zejm. v cévní stěně, myokardu a ledvině, kde přispívá k hypertrofii a remodelaci cévní stěny a myokardu a hypertrofii glomerulů a proliferaci mesangia v ledvině. Terapeutická blokáda RAAS má proto komplexnější kardio- a renoprotektivní účinky než pouhou normalizaci TK. Vyšší plazmatické hladiny a aktivita jednotlivých součástí RAAS jsou důsledkem genetické variability enzymů a receptorů (ACE, ATR, AGT, aldosteronsyntetázy) a mohou se uplatňovat jako predisponující faktory hypertenze.

Kromě RAAS a antidiuretického hormonu se na humorální regulaci TK podílí také cirkulující adrenalin, atriální natriuretický faktor a další hormony jako glukokortikoidy, inzulin, hormony štítné žlázy, růstový hormon. Snížená citlivost k inzulinu (inzulinová rezistence) rovněž přispívá k zvyšování TK díky anti-natriuretickému efektu inzulinu (stimuluje Na+/K+ ATP-ázu a zvyšuje tedy reabsorbci Na+ v ledvině) a efektu inzulinu na aktivitu sympatoadrenálního systému. Zvýšená aktivita osy hypotalamus - hypofýza (ACTH) - nadledvina (glukokortikoidy a aldosteron) se analogicky může podílet na udržování vyššího TK.

Důležitým krokem v patogenezi hypertenze, zvláště dlouhotrvající, nediagnostikované či neúspěšně kompenzované, je její “fixace“, tj. ireverzibilní remodelace cévní stěny dlouhodobě vystavené vysokému TK. Vazokonstrikce jako obrana proti hyperperfuzi vede postupně k hypertrofii stěny cév. V tomto procesu hrají důležitou roli lokální vazomediátory, např. poměr mezi hladinami para-/autokrinních vazopresorických (endotelin, tromboxan) a vazodilatačních mediátorů (oxid dusnatý, adenosin), růstové faktory jejich receptory, transportní procesy na buněčné membráně (Na+/H+ transport) aj. Produkce aktivního endotelinu z inaktivního prekurzoru je zajištěna pomocí endotelin-konvertujícího enzymu (ECE1). Podobně produkce oxidu dusnatého je určena aktivitou syntetázy oxidu dusnatého (eNOS) konstitutivně exprimované endotelovými bb. Genetická variabilita obou enzymů do jisté míry přispívá k regulaci TK.

V neposlední řadě se na základě exp. poznatků ukazuje důležitost některých anatomických a fyziologických charakteristik jako možných determinant hypertenze, např. vrozeně zvýšená velikost levé komory, snížený počet nefronů a fetální programování.

Prevence a genetická predikce: TK jako znak má poměrně silný genetický základ. Mírou genetické určenosti je tzv. heritabilita, tj. míra interindividuální variability znaku určená geneticky, která v případě TK představuje 20 - 40%. Dalším potvrzením genetických faktorů jsou pohlavní rozdíly v prevalenci hypertenze (muži > ženy) a etnické rozdíly (černoši > běloši). Genetická dispozice sama o sobě ovšem až na výjimky (monogenní formy hypertenze) nevede k onemocnění. Zásadní roli v rozvoji manifestní hypertenze (při jistém stupni genetické determinovanosti) hrají faktory prostředí, zejm. příjem soli (NaCl), i když v populaci a mezipopulačně se projevuje různá citlivost k retenci Na+. Např. v černošské populaci, jak africké tak americké, kde byl historicky příjem Na+ obecně nízký díky její omezené geografické dostupnosti, byla proto zajištěna intenzivní reabsorpce a retence Na+ a tento fenotyp přetrvává i v jiných podmínkách (tzv. “gen otroků”), na druhou stranu např. v Evropě je příjem soli obecně vysoký a přesto ne všichni jsou hypertonici. Po snížení příjmu soli proto může dojít k různě významnému poklesu TK, ale zdaleka ne vždy. Dalším významným faktorem prostředí v rozvoji hypertenze je chronický stres (prokázáno např. studiemi srovnávajícími skupiny osob stejného věku a pohlaví žijících ve stejném prostředí ale různých profesí a tedy úrovně stresu), nárust tělesné váhy (nadváha a obezita) a možná vyšší příjem alkoholu.

Zatímco faktory prostředí jsou volně ovlivnitelné a jsou tedy účinným nástrojem primární a sekundární prevence, v případě genetických faktorů, které ovlivnit nelze, je možné uvažovat o jejich prediktivním využití. Genetickou variabilitu v některých kandidátních genech (označeny viz text výše) je možné analyzovat a rutině stanovovat příslušnými metodami a využít, s přihlédnutím k výsledkům geneticko-epidemiologických studií jako prediktory individuálního rizika.