Patofyziologie a prevence aterosklerózy

Ateroskleróza (AS) představuje degenerativní proces ve stěně cév na podkladě chronického zánětu, který je důsledkem multifaktoriálního působení jak endogenních faktorů (velmi často se silnou genetickou komponentou) a faktorů zevního prostředí (viz Tabulka). Teoreticky může AS postihnout jakoukoliv cévu, prakticky se však v důsledku vyššího krevního tlaku omezuje hlavně na arterie (= arterioskleróza), a to typicky v predilekčních lokalizacích (bifurkace tepen a místa s nelaminárním prouděním), např. koronární řečiště, mozková cirkulace, odstup a. renalis, truncus coeliacus, bifurkace tepen dolních končetin aj. AS přestavba stěny cév je důsledkem aktivity tří buněčných typů, které jsou jednak normální součástí cévní stěny nebo do ní na základě patologické stimulace vcestovaly: (1) makrofágů odvozených z cirkulujících monocytů, (2) T lymfocytů a (3) hladkých svalových buněk stěny cév. Morfologicky lze v průběhu AS procesu rozlišit několik patologickoanatomických nálezů/stádií: (1) tukový proužek, (2) fibrózní plát, (3) komplikovaný plát.

Patofyziologie: V etiopatogeneze AS obecně figurují všechny rizikové faktory uvedené v tabulce, u každého jednotlivce však v různé intenzitě, po různě dlouhou dobu a ne nutně všechny. Progrese a tíže AS je proto individuálně značně rozdílná. Jedním z nejdůležitějších patogenetických faktorů je zvýšená hladina cholesterolu, přesněji poměrné zvýšení LDL ku HDL a ještě přesněji vyšší zastoupení frakce tzv. malých denzních LDL (viz kapitola Patofyziologie aterogenní dyslipidemie). LDL je v cirkulaci a přímo v cévní stěně oxidativně modifikován, vyšší měrou zejména za situací zvyšujících oxidační stres (kouření, hyperglykemie, chronický zánět). Oxidované LDL (oxLDL) působí cytotoxicky a prozánětlivě a zvyšují expresi adhezivních molekul na endotelu, např. VCAM, ICAM (intracellular adhesion molecule), selektiny, které umožňují monocytům a T lymfocytům adhezi k endotelovým buňkám a migraci do subendoteliálního prostoru. Monocyty se zde transformují na makrofágy, které pohlcují oxLDL prostřednictvím scavengerových receptorů (OLR1, SR-A, CD36 aj.) a vytváří tak “pěnové” buňky makroskopicky patrné jako ploché žlutavé tečky či pružky v subendoteliu, odtud “tukové proužky”. Volný cholesterol z oxLDL v makrofázích je esterifikován prostřednictvím ACAT2 (acyl-CoA cholesterol acyltransferázy) a skladován, může být rovněž znovu převeden do solubilní formy a exportován z buňky pomocí transportéru ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) a následně HDL. Reverzní transport cholesterolu prostřednictvím HDL je tedy zásadně důležitý anti-aterogenní mechanizmus.

Vzhledem k zásadní úloze endotelu při udržení normální morfologie cévy a schopnosti dynamické regulace jejího průsvitu produkcí vazodilatujícího oxidu dusnatého eNOS (endoteliální formou syntetázy oxidu dusnatého) a vazokonstihujícího endotelinu (EDN1) je patogeneticky velmi významným pro-aterogenním faktorem jeho dysfunkce (vlivem zvýšeného tlaku na cévní stěnu při hypertenzi (viz kapitola Patofyziologie hypertenze), mechanického shear stresu při turbulentním proudění, biochemických abnormalit při diabetu či hyperhomocysteinemii, kyslíkových radikálů tvořených při kouření či zánětu a některých infekcích způsobených Chlamydia pneumoniae či Helicobacter pylori). Endotelová dysfunkce zvyšuje adhezivitu a permeabilitu endotelu. T lymfocyty, které podobně jako monocyty migrovaly do cévní stěny se podílí na lokální potenciaci chronického zánětu produkcí prozánětlivých cytokinů, např. IL6, TNFα, LTA (lymfotoxin-α) aj. Cytokiny stimulují hladké svalové buňky medie cév k migraci do intimy (ztluštění stěny) a sekreci proteinů extracelulární matrix (kolagen). Vytváří se tak fibrózní plát, který může buď růst pozvolna a postupně obturovat lumen (klinicky se manifestuje např. jako stabilní angina pectoris) a nebo se stane nestabilním, vede k trombotizaci a akutní obstrukci (tzv. komplikovaný plát, klinicky např. infarkt myokardu). Trombotizaci napomáhá zánik makrofágů a hladkých svalových buněk (nekrózou a cytokiny-indukovanou apoptózou), kdy se vytváří nekrotické jádro plátu s akumulovaným extracelulárním cholesterolem, který má velký trombogenní potenciál. Mimoto stimulované a hypoxické makrofágy produkují proteolytické enzymy degradující složky extracelulární matrix (matrixmetaloproteinázy), které zodpovídají za postupné zeslabování fibrózního plátu. Ruptura plátu (nejč. excentrického a bohatého na cholesterol, ke které dojde v místě přechodu v normální stěnu cévy) exponuje akumulované lipidy a tkáňový faktor destičkám a koagulačním faktorům a vede k trombóze. Velmi často se výše uvedené cykly ruptury a mikrotrombotizace s následnou fibrinolýzou a hojením opakují, což je podstatou tzv. “nestabilního plátu” a jeho klinických projevů (např. nestabilní angina pectoris). Vyšší pohotovost k trombotizaci je důsledkem některých vrozených i získaných trombofilních stavů (z kapitola Patofyziologie trombózy).

Prevence a genetická predikce: Řada rizikových faktorů AS je ovlivnitelná (celoživotní) úpravou životního stylu (dieta, kouření, fyzická aktivita, tělesní váha), ostatní vyžadují (po využití výše zmíněného) také farmakologické ovlivnění (dyslipidemie, krevní tlak, diabetes, trombofilie). Vzhledem k důležitosti lipidů je zejména hypolipidemická léčba zásadní pro primární i sekundární prevenci. Genetická variabilita v kandidátních genech AS (viz označení v textu) se individuálně různou měrou podílí na genetické predispozici AS. Genetický polymorfizmus v kandidátních genech je možné analyzovat a rutině stanovovat příslušnými metodami a využít, s přihlédnutím k výsledkům geneticko-epidemiologických studií jako prediktory individuálního rizika. Jedním z možných způsobů využití této informace je “individualizace” terapie s přihlédnutím ke genetickým faktorům určujícím dominantní patogenetické komponenty anebo odpovídavost na terapii (tzv. farmakogenetika). Farmakoterapie rizikových faktorů by tak např. mohla být u vysoce rizikových jedinců agresivnější, dlouhodobá a cílená na dysfunkční systémy.