Patofyziologie a prevence aterogenní dyslipidemie

Lipidy jsou důležitým zdrojem energie (triacylglyceroly (TAG), resp. volné mastné kyseliny) a výchozím materiálem pro stavbu buněčných membrán a tvorbu celé řady látek (cholesterol, CH), např. steroidních hormonů, žlučových kyselin, vitamínu D aj. Koncentrace lipidů v plazmě je výsledkem interakce genetických faktorů s faktory zevního prostředí. Hyperlipidemie nebo správněji dyslipidemie (protože ne vždy se jedná výhradně o zvýšení koncentrací) představují skupinu metabolických chorob charakterizovaných změnou hladin lipidů a lipoproteinů v plazmě v důsledku:
a) jejich zvýšené syntézy
b) sníženého katabolizmu částic
popř. c) zvýšeného katabolismu některých částic (zejména HDL).
Velká část dyslipidemií je aterogenních.

Patofyziologie: Ve vodě nerozpustné lipidy obsažené v potravě jsou po emulgaci ve střevě tráveny pankreatickými enzymy a dohromady se žlučovými kyselinami, vitamíny rozpustnými v tucích a dalšími látkami se tvoří tzv. směsné micely, které jsou resorbovány enterocyty, v nichž probíhá opětovná re-esterifikace na TAG. K resorbovaným lipidům se přidávají apolipoproteiny a formují se chylomikrony, které jsou uvolněny z enterocytů do lymfy a následně do krve. Chylomikrony (spolu s VLDL tvořenými v játrech) slouží jako dominantní zdroj mastných kyselin pro tkáně (zejm. sval a myokard) a pro tvorbu zásob (tuková tkáň). Mastné kyseliny se z TAG lipoproteinů odštěpují účinkem lipoproteinové lipázy (LPL) a ve tkáních se buď utilizují b-oxidací jako zdroj energie nebo se v případě tukové tkáně ukládají jako zásoby v podobě TAG, z nichž je možné hydrolyzovat mastné kyseliny pomocí hormon-senzitivní lipázy. Všechny zmiňované procesy jsou regulovány hormonálně inzulinem (aktivuje lipoproteinovou a inhibuje hormon-senzitivní lipázu), katecholaminy a glukokortikoidy (aktivují hormon-senzitivní lipázu). V cirkulaci jsou dále přítomny lipoproteiny vzniklé v játrech (VLDL a HDL) a v cirkulaci (LDL a Lp(a)), přičemž složení lipoproteinů (co do obsahu TAG, CH a apolipoproteinů) se značně liší mezi jednotlivými třídami (chylomikrony a VLDL jsou bohaté na TAG, LDL a HDL naopak na CH). Plazma normálně obsahuje <1% chylomikronů, <10% VLDL, zbytek representuje LDL a HDL (odtud jejich důležitost). Metabolický osud a event. patogenní působení lipoproteinů je určeno zastoupením apolipoproteinů, které se podílí na struktuře částice, jsou kofaktory enzymů lipidového metabolizmu a zprostředkují vazbu částice na specifické buněčné receptory. Všechny částice, které obsahují apoB (plnou apoB-100 nebo zkrácenou apoB-48) formu jsou aterogenní (vazba na LDL receptor (LDLR) a receptor pro chylomikronové „zbytky“), apoCII a III (APOC3) jsou kofaktory lipoproteinové lipázy (LPL), apoE (APOE) ovlivňuje vychytávání lipoproteinových “zbytků” játry, apoA se podílí na strukturě HDL a vazbě na HDL receptor, proto jsou snížené hladiny apoA aterogenní. Z části LDL vzniká v cirkulaci Lp(a) asociací a apo(a) tvořeným v játrech, apo(a) díky své značné homologii s plazminogenem působí jako kompetitivní inhibitor plazminu (enzymu rozpouštějící fibrin, tj. krevní sraženiny), ovšem bez jeho katalytické aktivity, a zvyšuje tak riziko trombózy.

Kvantitativní poměry lipidového metabolizmu jsou určeny aktivitou enzymů a dostupností substrátů, jak z dietních zdrojů tak jejich endogenní syntézou. V játrech jsou tvořeny VLDL z TAG syntetizovaných de novo z acetyl-Co A vzniklého z přebytku dietních sacharidů, TAG a CH, nespotřebovaných cirkulujících mastných kyselin a de novo syntetizovaného CH. Z VLDL, po odbourání TAG, v cirkulaci postupně vznikají částice IDL a poté na CH bohaté LDL, z nichž je CH nejvíce vychytáván játry, nadledvinami, CNS a tukovou tkání. Vychytávání CH buňkami je realizováno dvěma mechanizmy: (1) LDLR-dependentní vychytávání (endocytózou prostřednictvím LDL-receptoru po vazbě apo B-100 na receptor) a (2) non-LDLR-dependentní vychytávání makrofázy prostřednictvím “scavengerových” receptorů (SR-A a CD36) pro modifikované (oxidované či glykované) LDL (viz ateroskleróza). Cca 75% CH v plazmě pochází z endogenní syntézy v játrech, zbytek z dietních zdrojů. Biosyntéza CH je extrémně komplexní proces, jehož klíčovým a rychlost limitujícím enzymem je hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA reduktáza. Dostatek intracelulárního CH by měl zablokovat syntézu endogenního CH inhibicí HMG-CoA reduktázy. Její aktivita podléhá řadě dlouhodobých a krátkodobých regulací (regulace transkripce, degradace proteolýzou, fosforylace prostřednictvím AMP-dependentní proteinkinázy). Významným regulátorem jsou transkripční faktory SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins, SREBP1 a SREBP2). Při nízkých hladinách sterolů je SREBP uvolněn z plazmatické membrány, vstupuje do jádra a zahájí expresi genů obsahujících sterol regulatory element (SRE) ve svých promoterech, např. LDLR, HMG-CoA syntáza, skvalen syntáza aj.

Reverzní transport CH je zajištěn pomocí HDL tvořených v játrech a enterocytech. HDL vznikají nejprve jako na lipidy chudé částice s apoA-I a fosfolipidy, které postupně získávají CH z chylomikronů a VLDL během lipolýzy TAG - tzv. “nascentní” pre b-HDL částice, ty dále získávají dodatečný CH z buněk extrahepatálních tkání (zejm. cévní stěny) a postupně se tak mění na částice bohaté na CH. Jednosměrný transport CH do HDL je zprostředkován transportérem ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1). Další maturace HDL částic je závislá na aktivitě enzymu LCAT (lecitin:cholesterol-acyltransferáza) vázaného na HDL, který esterifikuje volný CH na estery CH migrující do nitra částice a vytvářející tak “zralé” HDL (funkce LCAT je kritická pro normální koncentraci a funkčnost HDL). HDL také obsahují antioxidační enzym paraoxonázu, který chrání CH a apolipoproteiny před oxidací a tím zvýšení jejich aterogenního potenciálu. Další enzym - CETP (cholesterol ester transfer protein) - katalyzuje výměnu esterů CH a TAG mezi HDL a TAG-bohatými lipoproteiny (tj. chylomikrony a VLDL), což vede k depleci esterů CH v HDL a naopak jejich obohacení o TAG. Tento (nežádoucí) mechanizmus přispívá ke zrychlenému katabolismus HDL částic a zároveň ke vzniku tzv. malých denzních LDL. HDL a jejich CH jsou vychytávány v játrech, ledvině a steroidogenních tkáních 2 procesy: (1) selektivní odstranění CH bez pohlcení celé částice v játrech prostřednictvím receptoru SR-BI (vazba apoA-I) za souč. recyklace pre-b HDL (CH je z jater následně vylučován jako žluč. kyseliny a volný CH do žluči) nebo (2) filtrace celých HDL částic v ledvině s násl. endocytózou v buňkách proximálního tubulu a lysozomální degradací (ztrácí se celé částice HDL).

Dyslipidemie lze klasifikovat podle řady kritérií. V minulosti byla používána převážně Fredricksonova klasifikace (typy I - IV) založená na charakteristickém výsledku rozložení lipoproteinů po elektroforetickém rozdělení (bohužel nezohledňovala HDL!). Z patofyziologického hlediska je zásadní klasifikace etiologická rozlišující dyslipidemie podle příčiny na primární (monogenní vs. multifaktoriální) a sekundární (viz tabulka). V praxi se dnes všeobecně používá jednoduchá a pro terapeutické účely vhodná klinická klasifikace, která dělí HLP podle efektu na plazmatické hladiny lipidů (bez ohledu na etiopatogenezi) na: a) hypercholesterolemie, b) hypertriglyceridemie a c) smíšené poruchy. Co je však z hlediska kardiovaskulárního rizika nejdůležitější je míra aterogenního rizika dané dyslipidemie. Aterogenní jsou veškeré poruchy vedoucí ke zvýšení celkového CH, LDL (a všech apoB částic) spolu se snížením HDL (apoA částic). Přesněji, riziko aterosklerózy roste s hladinou LDL, ale pro každou koncentraci LDL je navíc riziko ovlivněno hladinami HDL - nízký HDL zvyšuje riziko i při normální hladině CH a LDL! Ještě závažnější je porucha kombinovaná, provázená současným zvýšením TAG, protože vede vlivem vysoké nabídky mastných kyselin játrům ke stimulaci tvorby VLDL a násl. konverzi na LDL a zvýšení frakce malých denzních LDL. Malé denzní LDL jsou nejvíce aterogenní částice, protože lehce penetrují endotelem, mají nižší afinitu k LDLR a jsou lehčeji oxidovány a tedy vychytávány scavengerovými receptory makrofágů v cévní stěně. Efektivita metabolizmu TAG je významně ovlivněna regulací transkripce klíčových genů jejich metabolizmu pomocí transkripčních faktorů z rodiny nukleárních receptorů PPAR (peroxisome proliferator activator receptors) po aktivaci lipofilními ligandy (např. polynenasycené mastné kyseliny z potravy nebo deriváty prostaglandinů). PPARa účinkuje zejm. v játrech, kde aktivuje katabolismus mastných kyselin zvýšením b-oxidace ( TAG), exprese apoAI a II a SR-BI (­ HDL, ¯ CH). Výkonnostní trénink zvyšuje expresi PPARα ve svalu a tím schopnost zvýšit oxidaci mastných kyselin. PPARg účinkuje zejména v tukové tkáni, kde stimuluje lipogenezi a diferenciaci adipocytů, což napomáhá odsunu TAG z cirkulace a zprostředkuje hypolipidemický a nepřímo i antidiabetický efekt.

Etiologicky je takováto aterogenní dyslipidemie nejčastěji důsledkem polygenní hypercholesterolemie, polygenní kombinované hyperlipidemie a diabetické dyslipidemie. Posledně jmenovaná porucha je vzhledem k prevalenci diabetu 2. typu a metabolického syndromu (tj. inzulinové resistence) obzvláště významná. Inzulin má naprosto zásadní efekt na tukový metabolizmus (aktivace LPL, inhibice hormon-senzitivní lipázy, inhibice oxidace mastných kyselin, ketogeneze, tvorby TAG a VLDL v játrech). U diabetu v důsledku deficitu inzulinu (1. typ) nebo rezistence (2. typ) tento efekt chybí, resp. je nedostatečný, což se projevuje poruchou lipidového metabolizmu.

Prevence a genetická predikce: Normalizace plazmatických hladin lipidů je zásadním krokem v prevenci aterogenního působení dyslipidemie. Vzhledem ke kvantitativně převažujícímu příspěvku endogenně syntetizovaných lipidů k jejich plazmatickým hladinám, nemusí být (a často není) efekt dietní restrikce tuků sám o sobě dostačující. Hypolipidemická farmakoterapie kompetitivními inhibitory enzymu (HMG)-CoA reduktázy (statiny) a agonisty jaderných receptorů PPARα (fibráty) a PPARγ (glitazony) je účinnou prevencí AS. Podobně jako v předchozím případě i zde je genetická variabilita v kandidátních genech (viz označení v textu) zodpovědná za jistý stupeň genetické predispozic aterogenní dyslipidemie.