Osteoporóza

Osteoporóza je od roku 1994 definována jako progredující onemocnění skeletu charakterizované stupněm úbytku organické i anorganické kostní hmoty, poruchami mikroarchitektury kostní tkáně, a v důsledku toho zvýšenou náchylností kosti k zlomeninám. Dle WHO hovoříme o osteoporóze u všech osob s kostní hmotou nižší než 2,5 standarní odchylky od průměru hodnot u zdravých mladých dospělých osob stejného pohlaví. Pokud jsou přítomny zlomeniny, mluví se o manifestní (těžké) osteoporóze. Pokud je kostní hmota mezi -1 a -2,5 směrodatné odchylky od průměru normy, jde o osteopenii. Právě u těchto pacientů s vysokým rizikem osteoporózy jsou preventivní opatření nejúčinnější.

1. Epidemiologie
Hodnocení výskytu osteoporózy je obtížné, ne-li zcela nemožné, protože nemoc může probíhat zcela asymptomaticky. Pouze asi do 30% kompresivních obratlových zlomenin probíhá pod obrazem akutní silně bolestivé příhody. Výskyt osteoporózy se proto nejčastěji hodnotí podle výskytu zlomenin krčku femuru, které jsou z 90% osteoporotického původu. „Více žen zemře na následky fraktury krčku femuru než na karcinom ovaria, cervixu a uteru dohromady.“ (Broulík, 1999).
Dle literárních udajů 30% žen nad 65 let má kompresní zlomeniny obratlů. Ve vyšších věkových skupinách jsou podle amerických údajů jedna ze tří žen a jeden z šesti mužů postiženi zlomeninou krčku femuru. Celoživotní riziko osteoporotické zlomeniny je pro ženy 40% a riziko fraktury krčku fremuru 18%. V České republice osteoporóza postihuje 15% mužů a 33% žen ve věku nad 50 let (každá 3. žena!) a 39% mužů a 47% žen věku nad 70 let (téměř každá 2. žena!). V roce 2000 bylo v České republice hospitalizováno se zlomenou proximální částí stehenní kosti téměř 12 000 žen a přes 4 000 mužů starších 50 let. Devadesát procent zlomenin proximálního femuru u starších žen vzniká na podkladě osteoporózy. Během jednoho roku po zlomenině proximálního femuru umírá 1 z 5 pacientů (20%). Nemocní, kteří přežijí jeden rok po zlomenině proximálního femuru jsou až ve 2/3 odkázáni na pomůcky a pomoc okolí a až polovina zůstává imobilizována nebo odkázána na ústavní péči a pouze 20% je schopno samostatného života. Také zlomeniny obratlů zvyšují mortalitu a předešlá zlomenina obratle vede k tomu, že každá pátá pacientka utrpí novou zlomeninu do 1 roku.

2. Klasifikace

2.1 Primární osteporóza
Pod pojem primární osteoporóza se klasicky řadí idiopatická osteoporóza a osteoporóza involuční, jež se dále dělí na typ I – postmenopauzální a typ II – senilní. Senilní osteoporóza je charakterizována věkem nemocného (nad 65 roků) a etiopatogenezou.

2.2 Idiopatická osteoporóza Po vyloučení všech známých možných příčin osteoporózy jsme občas donuceni ke kapitulaci. Idiopatická osteoporóza bývá popisována asi 10x častěji u dospělých mužů než žen, a to až ve 30-40% osteoporóz diagnostikovaných u mužů mezi 30-60. rokem s kompresivními frakturami obratlových těl. V mnoha studiích se popisuje defektní činost osteoblastů a nízkoobratová osteoporóza (Broulík, 1999)

2.3 Involuční osteoporóza
Typ I - postmenopauzální osteoporóza (vysokoobratová) - je charakterizována věkem 55 - 65 let s převahou žen 6:1. Jde o výraznější postižení trabekulární kosti než kosti kortikální. Hlavním typem zlomenin jsou zlomeniny obratlů a distálního předloktí. Další typickým projevem jsou bolesti zad. U postmenopauzální osteoporózy je hlavním etiologickým faktorem chybění estrogenů u žen nebo androgeny u mužů. Obojí vede k vystupňované osteoresorpci (vysoká aktivita osteoklastů a jejich větším počet, zvýšená hladina interleukinu 1, 6 a snížená hladina TNFbeta). Po výpadu estrogenní funkce žen může v prvních 2 letech docházet ke ztrátám až 7% kostní hmoty/rok. V období 4-8 let po menopauze je u každé třetí ženy výrazně vystupňován úbytek kostní hmoty. Jde o ztráty až 2% kortikální kosti a až 9% trabekulární kosti/rok. Může tak ubýt až 15 - 20% hmoty obratlů (převážně trámčité kosti) a 10 - 15% hmoty periferního skeletu (převážně kortikální kosti). V důsledku vyšší osteoresorpce se lehce zvyšuje koncentrace ionizovaného vápníku v séru (i když v mezích normálních hodnot) a navozuje se tak snížení sekrece PTH a tím se snižuje exkrece fosfátů a zvyšuje fosfatémie. Kombinace těchto faktorů vede ke snížení produkce 1, 25-dihydroxyvitaminu D3 a k poklesu střevní absorpce vápníku. Při poklesu renální tubulární reabsorpce kalcia, kterou normálně indukuje PTH, se zvýší exkrece vápníku močí. Tyto adaptační mechanizmy jsou za normálních okolností velmi účinné v prevenci vzestupu koncentrace vápníku v séru, ke kterému dochází např. po zvýšeném přívodu vápníku potravou. U žen po menopauze je však zvýšení kalcia v séru způsobeno primární poruchou - převahou osteoresorpce nad novotvorbou kosti. Mluvíme průměrně o 30 letech dalšího života žen bez estrogenů! Výše uvedené mechanismy jsou u nich tedy maladaptační a pokles střevní absorpce vápníku a zvýšení renální exkrece vápníku, zjišťované u žen po menopauze, zhoršují primární kostní poruchu dalším prohloubením negativní rovnováhy vápníku.

Typ II - senilní osteoporóza - je charakterizován věkem nemocného nad 70 let, poměrem postižení žen k mužům (2:1), typem ztráty kosti (ztráta jak trabekulární, tak i kortikální kosti), typem zlomenin (dochází k postižení jak axiálního, tak i apendikulásního skeletu, častější je výskyt zlomenin u dlouhých kostí a krčku femuru), zvýšením hladiny iPTH v séru, sníženou resorpcí kalcia střevem a sníženou hladinou aktivního metabolitu vitamínu D v séru (Klener, 1995).

2.4 Sekundární osteoporóza a rizikové faktory, které mohou přispívat ke vzniku osteoporózy
Endokrinní faktory
Rizikové z hledika osteoporózy mohou být všechny stavy spojené s hypogonadismem (Turnerův syndrom, Klinefelterův syndrom, prodělaná orchitida po příušnicích, anorexie, hypotalamická amenorhoea, hyperprolaktinémie, postmenopauza a předčasná menopauza, premenstruální amenorhoea delší než 1 rok, vysoké hladiny estronu a sexuální hormony vážících proteinů, aj.), Cushingův syndrom, vyšší hladina glukokortikoidů (mezi mnohé důsledky patří i snížení adrenálních a ovariálních / testikulárních hormonů a glukokortikoidní myopatie), hyperparathyreóza, DM1, hyperkortikalismus, adrenání insuficience, dysfunkce štítné žlázy aj.
Onkologické faktory
U mnohých onkologických a hematologických onemocnění se vyskytuje osteoporóza jako nepříjemná komplikace. Mnohdy může jít i o první příznak takového onemocnění. Sekundární osteoporóza se může vyskytnout například u mnohočetného myelomu (bolesti v kostech, lehké řetězce v moči, charakteristické RTG), karcinomatosních stavů, paraneoplastických jevů, chemoterapie, leukémií, mastocytózy (asociace osteoporózy s mnohočetnými alergiemi, vyrážkami, průjmy!!!), hemofilie, talasémie, perniciózní anemie aj. Při nádorových onemocněních (i při některých zánětlivých onemocněních) se může při vzniku sekundární osteoporózy uplatňovat více mechanismů. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které mohou podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky mohou uvolňovat také PTHrP, cytokiny, eikosanoidy a růstové faktory (EGF), které mohou stimulovat osteoblastické stromální buňky k tvorbě cytokinů jako solubilních nebo mebránově vázaných M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor RANK na osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů, které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.
Fyzikální faktory
Osteoporóza se může vyvinout i v rámci fyzikálního působení. Například z immobilizace, nedostatku slunečního záření (celodenní zaměstnání v kanceláři, zaměstnání v podzemí, žena muslimka, černoch na severu aj.), nízkého BMI, váha pod 58kg, hmotnost těla proti stavu ve 25 letech nižší o více než 10 %, sedavý způsob života, pády (obratnost, svalová síla, pohyblivost, vybavení bytu, dobrá obuv, hůl, korekce zraku, krevního tlaku a závratí), skolióza, snížení tělesné výšky o více než 3 cm v porovnání s výškou pacientky ve věku 25 let, atd.
Kouření
Kouření cigaret zhoršuje rovnováhu kostního metabolizmu ve prospěch osteoporózy hned několika mechanismy. Vykazuje přímou toxicitu na osteoblasty, indukci jaterních enzymů, které rychleji dobourávají estrogeny a působí tak snížení hladiny estrogenů a hromadění neaktivních metabolitů v oběhu (estron aj.), které blokují estrogenní receptory. Z toho důvodu je pro kuřačky výhodnější transdermální podávání estrogenů. Ženy kuřačky mají taktéž průměrně o 1-2 roky dřívější menopauzu, častější respirační onemocnění, častější užívání kortikoidů a jiných medikamentů včetně snížení pohybové aktivity.
Vrozená onemocnění
Výskyt osteoporózy je nejvyšší u rasy bělošské a klesá přes rasy afroamerické až k asijské populaci. BMD má významnou dědičnou složku. Maximální dosažitelná BMD je geneticky podmíněná z 70-85% (různé zdroje). Mezi vrozené choroby predisponující k osteoporóze patří: osteogenesis imperfecta, homocystinurie, bělošská rasa, ženské pohlaví, výskyt choroby v rodinné anamnéze, mutace alfa-1-hydroxylázy, mutace receptoru pro vitamín D, X-vázaná hypofosfatemická rachitida, hereditární hypoPTH, vitamín D dependentní rachitida typu 1, 2, pseudohypoPTH, Marfanův syndrom, hemochromatóza, hypofosfatemie různých typů, porfyrie, Menkesův syndrom, epidermolysis bulosa, poruchy střádání glykogenu, Ehlers-Danlos syndrom aj.
Výživa a zažívání
Mezi rizikové stavy osteoporózy z nutričního hlediska patří nejen nadměrný příjem proteinů, ale i proteinová malnutritice, deficience vitamínu C, D, vápníku, subtotální gastrektomie, parenterální výživa, perniciózní anémie, chronická obstrukce žlučových cest, primární biliární cirhóza, těžká malnutrice, cystická fibróza, cholestatické onemocnění jater, Cronova choroba, ulcerosní kolitida, alaktazie, hypofosfatémie ale i nadměrný příjem fosfátů ve stravě a nápojích (Coca Cola, Fanta a jiné limonády, krabicové mléko UHT, tavené sýry, levné uzeniny vážící více díky vazbě vody přidaným fosfátem, kypřící prášky do pečiva, instantní omáčky, a pod.), alkoholizmus, kouření, nadměrné pití kávy (starší postmenopauzální ženy, které konzumovaly více než 300 mg kofeinu /den ztratily signifikantně více kostní hmoty proti ženám, které konzumovaly méně kofeinu), hypomagneziémie, chronické předávkování vitamínem D nebo A, porucha enterohepatální cirkulace, nedostatečné trávení a resorbce tuků, kontaminace potravy sírany, těžkými kovy (například kadmiem, rtutí, aj.), malabsorpční syndromy (jedním z prvních příznaků asymptomatické celiakální sprue může být osteoporóza. Na možnou malnutrici by nás měly upozornit i výsledky laboratorních vyšetření: makrocytární anémie z nedostatku vitamínu B12, kyseliny listové nebo mikrocytární anemie z nedostatku železa, nízký albumin a cholesterol, nízké močové kalcium, antigliadinové, antiendomysiální a antitransglutaminásové protilátky).

Jiná onemocnění
Na vzniku sekundární osteoporózy se mohou podílet i další stavy: anémie, chronické onemocnění jater, ledvin (pomýšlet na prevenci a terapii osteoporózy, pokud Cl kreatininu je pod 0,5ml/s či pod 30ml/min), demence, parkinsonismus, RS, revmatoidní artritida, ankylosující spondylitida, amyloidóza, sarkoidóza, CHOPN, těhotenství a kojení, aj.
Medikamentózní
I dlouhodobě užívané léky mohou zhoršovat metabolizmus kosti ve prospěch osteoresorpce: chemoterapie, thaizidová diuretika (izoniazid aj.), tetracykliny, heparin, furosemid, antacida obsahující aluminium, akcelerovaný metabolizmus vitamínu D (fenytoin, barbituráty, rifampin), zhoršená alfa-1-OHace (ketokonazol), lithium, imunosuprese (takrolimus, cyklosporin, aj.), hliník, GnRH, warfain (dostatek vitamínu K je nezbytný pro správnou karboxylaci osteokalcinu), minerální oleje, orlistat, laxativa, cholestyramin, colestipol (bez dosatečného odstupu mezi užíváním snižují absorbci kalcia i vitamínu D, který je rozpustný v tucích). Nutná je kontrola pacientů užívajících digoxin (riziko hyperkalcémie a vzniku arytmií).
Kortikosteroidy
Léčba kortikosteroidy v denní dávce více než 2,5 mg ekvivalentu prednisonu po dobu delší než 3 měsíce je vysoce rizikovou pro kostní metabolizmus. BMD se má vyšetřit vždy už před zahájením. Rizikové jsou i inhalační kortikoidy (IGK). Genové polymorfizmy mohou být i podkladem neobvykle vysoké citlivosti k IGK, které svědčí o existenci individuální idiosynkratické senzitivity k IGK.

3. Něco málo o etiopatogenezi osteopororózy
Kost je velmi aktivní tkání. Její nároky na zásobení krví jsou cca 10% srdečního výdeje. Z obecného hlediska lze říci, že balanc mezi kostní resorbcí a kostní novotvorbou je balncem mezi osteopetrózou a osteoporózou. Tyto dva úzce prolínající se procesy zahrnují mnoho fází, faktorů a regulačních dějů, do kterých je zahrnuto velké množství proteinů a i dalších látek. Čím více je známo detailů o narušení rovnováhy kostního metabolizmu, tím více se ukazuje, že se jedná o narušení metabolické rovnováhy celého organismu, které se pojí s rizikem vzniku mnohých civilizačních chorob. Často jsou zmiňovány souvislosti mezi metabolizmem vitamínu D, kalcia a obezitou, aterosklerózou, hypertenzí, chronickou fibromyalgií, depresí, schizofrenií, nádory střeva, kůže, prsu, ovaria, pankreatu, prostaty a bílé krevní řady, mentálním stavem, artritidou, roztroušenou sklerózou, infekčními onemocněními, paradentózou, alergiemi, psoriázou, diabetem 1. i 2. typu aj.

Přes mnohá doporučení a poznatky o multifaktoriální etiopatogenezi osteoporózy, podobně jako u diabetu mellitu druhého typu, se přichází na to, že i osteoporóza má velký dědičný podíl. Ve studiích dvojčat se ukazuje, že genetické vlohy asi z 60-80 % předurčují maximum kostní hmoty, kterého daný jedinec může dosáhnout. Ženy, jejichž matky měly osteoporózu, mají větší riziko onemocnění touto chorobou než dcery zdravých matek. Dcery matek s osteoporózou mají významně nižší hodnoty BMD. Heritabilita BMD v páteři a kyčli je 70-85%, v páteři 60-85% a v předloktí 50-60%.

Podobně jako u jiných chorob projevujících se v pozdním věku, jsou z velkého dílu zodpovědné genové polymorfizmy. Typické jsou velmi malé změny, které nemají okamžitý dopad na přežití již při narození, ale projeví se narušenou rovnováhou v regulačních systémech během života, nejčastěji v podobě postupného vzniku chronických onemocnění. Při studiu osteoporózy se opakovaně potvrdilo, že asociační studie jsou ve svých dopadech účinnější než studie rodin či dvojčat. Takto se podařilo nalézt asociace s mnoha geny (QTL, ER, ApoE, CSR, receptor pro kalcitonin, IL6, osteokalcin, TGFbeta, IGF1, VDR,COLIA).

Polymorfizmy související s mírou BMD byly nalezeny již téměř na každém chromozomu lidkého genomu. Dnes je známo něco přes 50 kandidátních genů, které jsou asociované s růzými kostními fenotypy (především s BMD) a jejichž nepatrně pozměněná sekvence (polymorfizmus) může mít za následek změněnou funkci klíčových proteinů a rovnováhy mezi kostní novotvorbou a resorbcí v regulaci vápníkové homesotázy.

Mezi nejznámější polymorfizmy genů asociovaných s osteoporózou patří polymorfizmy genů pro kolagen, receptor vitamínu D a estrogenů. Genetické vlivy se však vyskytují i v regulačních mechanismech.

3.1 VDR
Receptory pro vitamín D (VDR) jsou exprimovány většinou tkání v těle včetně mozku, kůže, srdce, gonád, prostaty, prsu, imunitních buněk (monocyty, aktivované T a B buňky), kostních buněk, příštítných tělíscích aj. Genetické variace v receptoru pro vitamín D ovlivňují asi 75% z maximální možné dosažitelné kostní hustoty. Významným faktorem je však také často nízký příjem vitamínu D a zvýšený PTH spolu s nižším příjmem vápníku u mnohých žen.

Bylo zkoumáno několik polymorfizmů genu pro receptor vitamínu D, ale jen některé záměny měly dopad na regulaci homeostázy vápníku. 1,25(OH)2D vstupuje do cílových buněk, kde se váže na VDR, který ho translokuje do buněčného jádra. VDR vytváří heterodimery s RXR. Vazba zvýší afinitu heterodimeru k responznímu elementu pro vitamín D. Komplex VDR/RXR váže malé vazebné sekvence DNA známé jako “Vitamin D response elements” (VDREs), což je specifická sekvence nukleotidů v promotoru genů responsivních na vitamín. Některé odpovědi na stimulaci vitamínu D se dějí tak rychle, že se předpokládá ještě jiný mechanismus přenosu signálu než je ovlivnění transkripce. Po vazbě na VDRE se do příslušné oblasti DNA stěhují koaktivátory tohoto komplexu. Koaktivátorový komplex vyplní prostor mezi VDRE a RNA polymerázou a dalšími proteiny v iniciačním komplexu, který se vytváří kolem TATA boxu nebo jiného elementu regulujícího transkripci. Vitamín D reguluje diferenciaci kostních buněk, kostní obrat a homeostázu vápníku, interkace s VDRE, který je v regulačních místech mnoha genů. Jedna ze metaanalýz například prokázala souvislost mezi polymorfizmy VDR a BMD páteře postmenopauzálních žen – nikoliv však premenopauzálních. Jiná studie objevila polymorfizmus vitamínu D, který v recesivní podobě znamenal pokles BMD páteře u postmenopauzálních žen s až 12% nárůstem rizika fraktur páteře proti běžné populaci. Prevalence této recesivní formy byla v populaci změřena na 16,8%. To znamená, že 2% fraktur páteře jsou důsledkem tohoto polymorfizmu. Polymorfizmy ve VDR jsou asociovány s různou odpovědí na terapii kalcitriolem a syndromy hereditárních resistencí k vitamínu D.

3.2 COLIA1, (Sp1)
Nejvíce studovaný gen ve spojitosti s osteoporózou je gen COLIA1. Byl popsán již roku 1996. Jeden z nejstudovanějších polymorfizmů tohoto genu se nachází na Sp1 regulačním vazebném místě. Toto místo vykazuje zvýšenou afinitu k regulačnímu Sp1 proteinu a to vede přibližně ke 3x vyšší transkripci řetězce alfa1 kolagenu 1. Normální poměr kolagenových řetězců alfa1 ku alfa2 se z 2:1 změní na 2,3:1 u heterozygotních nosičů pro Sp1 alelu tohoto polymorfizmu. Následkem je zvýšená fragilita kostní tkáně a zdůraznění neopomenutelného faktu důležitého významu kolagenu pro pevnost kostní tkáně. S tímto polymorfizmem je asociována i nižší BMD, ale riziko fraktur je vyšší než by odpovídalo naměřené BMD. Je přítomna vyšší frekvence kompresivních fraktur obratlů. Polymorfizmus Sp1 je prediktivním rizikovým faktorem zlomenin kostí nezávislým na BMD hodnotách. Homozygoté jsou postiženi výrazněji.

I nejmenší mutace v genu pro kolagen mohou značným způsobem přispět ke vzniku osteoporózy (nebo k jiným chorobám: osteogenesis imperfecta a Ehlers-Danlos syndrom). Stejně tak terapie glukokortikoidy, které inhibují produkci kolagenu 1 mají často za důsledek osteoporózu. U všech těchto jevů však dochází k ovlivnění i jiných kolagenů než pouze v kosti. Stejně jako u glukokortikoidů, tak i při hypopituarismu můžeme pozorovat redukci množství kolagenu v kůži. Naopak při virilizaci a akromegalii jeho množství vzrůstá. Všechny tyto změny kožního kolagenu korelují i se změnami BMD, popřípadě kvalitou kostní tkáně. Ztráta kožního kolagenu může být prvním ukazatelem vzniku osteopórózy.

3.3 ER
Estrogenní Receptor alfa (ER1) je znám především jako metabolický enzym ovlivňující růst. Gen pro ER alfa je asociován hlavně s postmenopauzální osteoporózou. Je na BMD nezávislým prediktivním faktorem osteoporózy a rizika fraktur. Homozygotní muži s mutacemi ER alfa měli signifikantně sníženou BMD a abnormality v uzávěrech epipýz. Muži s mutacemi v genu pro ESR1 nebo v genu pro aromatázu (CYP 19) bývají často výrazně postiženi osteoporózou. Familiární výsykt osteoporózy předávaný z otce na syna je asociován s polymorfizmem v oblasti TTTA repetitivní sekvence v genu pro aromatázu (CYP19). Mutace estrogenních receptorů beta (synonymum ER2) mají menší vliv na BMD. ESR2 gen kóduje rodinu estrogeních receptorů a nadrodinu transkripčních faktorů. Některé z izoforem ESR2 dominantně inhibují aktivitu jiných estrogenových receptorů. Estrogenní receptor 2 vykazuje mnoho homologie s ER1(alfa) s podobnými vlastnostmi a častou ko-expresí s ESR1. Vlivem metabolických regulací může docházet ke změnám poměrů a funkce E1 a E2. ESR2 ovlivňuje funkci ESR1, IGF1 a mnoha dalších.

Jak výzkum postupuje, objevují se další a další geny, jež jsou asociovány se vznikem osteoporózy. Jmenujme pro představu alespoň některé. Jedná se vždy o signální molekulu a její receptor, popřípadě další části její signální dráhy: IGF1, TGF-beta1, antagonista receptoru pro interleukin 1 (IL-1-RA), IL-6, PTH, oseokalcin, COLIA-1 a 2, alfa2-HS glykoprotein, cytochrom P 450 3A, kolagenáza, ALOX12, LRP5 a 6, PLOD1, DBP, CYP17, RANK, CYP19, RANKL, BMP2, TNFR2, glukokortikoidy, kalcitonin, periferní kannabinoidní receptor typu 2 a mnoho dalších.

4. Prevence osteoporózy a její aspekty
Prevence osteoporózy je širokým a především celoživotním úkolem. Začíná u jednotlivých pečujících rodičů o děti, přes vlastní životní styl a životní zlozvyky každého z nás, přes informovanost veřejnosti, našeho lékaře, přes systém zdravotnictví a konče státní politikou a mnohdy zoufalým stavem našich seniorů.

Mezi standardní prevenci a terapii klimakterického syndromu a postmenopauzální osteoporózy ještě nedávno patřilo téměř zcela bez výhrad 5-leté podávání náhradní hormonální substituce. Předpokládal se ochranný efekt i proti kardiovaskulárním rizikům a senilní demenci. Analýzou velkých studií (HERS a WHI aj.) se však odhalilo: HRT sníží riziko osteoporózou způsobených fraktur asi o 50% a o 37% méně nádorů tlustého střeva. Ochranný efekt zmizí do 10let po vysazení HRT. Byl však zaznamenán asi 30% nárůst fatálních infarktů myokardu, asi o 40% vyšší výskyt CMP, o 100% více hlubokých žilních trombóz (zvláště v prvním roce užívání) a o 26% více nádorů prsu, 100% více demencí. Nebyl pozorován žádný ochranný účinek na mortalitu nebo nádory močových cest. Riziko většiny uvedených onemocnění se zvyšuje s věkem a celkové riziko s délkou používání HRT. Po vysazení hormonální substituční léčby je úbytek kostní hmoty obdobný, jako po fyziologické menopauze. Tato data byla získána při podávání koňského konjugovaného estrogenu v kombinaci s medroxyprogesteronem acetátem. Z přehodnocení však vyplývá, že pro dlouhodobé používání HRT jako první volby v preventivní léčbě osteoporózy je poměr rizika a přínosu negativní. U zdravých žen bez klimakterických příznaků je poměr prospěchu a rizik HRT s různými estrogeny a kombinacemi estrogenů s progestiny negativní. Toto nové doporučení nevyžaduje žádné neodkladné změny v léčbě, ale pokračování v dlouhodobé profylaxi žen by mělo být při jejich příští kontrole zváženo. Z uvedených důvodů není hormonální substituce doporučena jako metoda první volby ani pro dlouhodobou prevenci, ani pro dlouhodobou léčbu OP u všech žen ve věku nad 50 let. HRT však zůstává léčbou volby pro postmenopauzální ženy s vysokým rizikem fraktur a pro ty, které netolerují jiné formy preventivní léčby, nebo jsou pro ně kontraindikovány. Ze substituce trvající 3 až 5 let prokazatelně profitují ženy s vysokým rizikem OP (s osteopenií a se zrychleným úbytkem kostní hmoty) nebo s OP nemohou-li užívat jinou terapii a pokud není průkazné riziko nežádoucích účinků léčby. V případě, že riziko již není jenom rizikem a osteoporóza je již diagnostikována, je zcela na místě účinnější terapie antiresorpčními preparáty, například bisfosfonáty. Substituce estrogeny zabraňuje dalšímu úbytku kostní hmoty a taktéž prokazatelně snižuje riziko zlomeniny distálního předloktí, která je typickou OP zlomeninou v prvních letech po menopauze, ale i páteřních obratlů (až o 50%) a riziko zlomenin krčku femuru (o 25 - 30 %). Každé zahájení léčby HRT by mělo být individuálně posouzeno a žena by měla být plně informována a léčba by měla být minimálně 1x ročně přehodnocována s ohledem na nové poznatky a změny rizikových faktorů dané ženy. Existují alternativy podání minimální dostačující dávky, které sice již neudrží cyklickou funkci dělohy, ale udrží kostní hmotu. Vypočítaná rizika HRT mohou být nižší než profit z krátkodobé léčby menopauzálních příznaků, když je užívána co nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu. Další důležitou poznámkou je, že estrogeny zvyšují expresi supresorického genu, který potlačuje expresi mutovaného genu BRCA1. Výskyt mutace v genu pro BRCA1 a 2 je spojen až s 85% rizikem vzniku nádorů prsu. Estrogeny brání rozvoji metastazování již nalezeného karcinomu prsu. Nicméně existují i data, která dokládají, že i jednosložkové preparáty estrogenů kromě rizika karcinomu endometria a ovaria, zvyšují i riziko vzniku karcinomu prsu (Million Women Study). Gestageny v HRT sice anulují riziko vzniku nádoru endometria téměř k nule, avšak ještě o něco více opět zvyšují riziko nádorů prsu. V této složité statistické situaci rizik, indikací a kontraindikací, je optimální volba terapie nesnadným úkolem. Právě zde je ke správnému rozhodnutí a volbě nejvodnější prevence, popřípadě terapie, velmi cennou pomocí genetické vyšetření většího množství polymorfizmů konkrétní ženy, které mají prokázaný vztah k jednotlivým onemocněním (nádory prsu, dělohy, trombózám, ateroskleróze, Alzheimerově chorobě a osteoporóze). Další alternativou, ač o něco méně účinnou v prevenci osteoporózy a klimakterického syndromu jsou SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů). Tamoxifen a raloxifen. Oba snižují incidenci invazivních nádorů prsu, osteoresorpci a počet osteoporotických fraktur. Raloxifen sice zvyšuje množství návalů horka, ale snižuje LDL, Lp (a) a fibrinogen. Předběžná data ukazují, že by mohl snižovat i riziko a četnost IM a CMP. Ale i zde je zvýšené riziko hlubokých žilních trombóz.

4.1 Fytoestrogeny
Xeno-estrogeny např. herbicidy, pesticidy, změkčovače a polystyreny reagují primárně s α-estradiolovým receptorem (α-ER). Vykazují velmi silný uterotrofní účinek a jsou dokonce schopny ovlivnit mužskou fertilitu. Do značné míry vyvolávají rakovinu prsu, prostaty a endometria.

Estrogenní substituční terapie (ERT) může zmírňovat subjektivní potíže v postmenopauze, jako jsou návaly horka a nespavost. Nicméně ERT je kontraindikována u žen po rakovině prsu, děložního čípku či tromboembolických nemocích, tedy asi u 10% všech žen. Mnoho žen má navíc obavu, že užíváním hormonální terapie se u nich zvýší riziko vzniku rakoviny prsu a že se u nich objeví vedlejší účinky jako napětí v prsou nebo nepravidelné krvácení.

Fytoterapeutika byla podrobena intenzivnímu zkoumání, zejména pak užívaných v gynekologii. Epidemiologické práce ukazují, že izoflavony, skupina fytoestrogenů, které jsou užívány k potlačení pre a post menopauzálních symptomů, mohou, na rozdíl od konvenční HRT, snižovat riziko rakoviny prsu. Nejnověji se u těchto látek se objevily pro použití v gynekologii nové indikace.

4.2 Pohybová aktivita
Mechanické síly stimulují kostní remodelaci, naopak při stavu bez tíže u astronautů, nebo i při imobilizaci dochází k výrazným ztrátám kostní hmoty. Nejvyšší efekt pohybu na nárůst kostní hmoty je pozorován u dětí a adolescentů. Když se zavede pravidelná pohybová aktivita v dospělém věku, lze sledovat nárůst kostní hmoty v průměru o 1-2% za 2 roky. Zátěž skeletu vyšší hmotností nebo břemeny či jinou fyzickou zátěží v postmenopauze sice již nevede k nárůstu kostní hmoty, ale brání jejímu úbytku. Ženy z horských oblastí, kde je běžná fyzická zátěž i ve stáří, mají vyšší hodnoty kostní hmoty a méně osteporotických fraktur. Trénink se zátěží je efektivnější než jogging v nárůstu kostní hmoty. Vzpěrači mají více kostní masy než běžci, kteří zase mají více kostní masy než plavci. Lidé s pravidelnou a přiměřenou fyzickou aktivitou mají větší kostní hmotu než nesportovci. Naopak nečinnost, jako například dlouhodobé upoutání na lůžko nebo sedavý způsob života, vede k úbytku kostní masy. Mírným aerobickým cvičením, prováděným třikrát týdně po dobu jedné hodiny, se zpomaluje úbytek kostní hmoty u dříve necvičících osteoporotických pacientů.

4.3 Vitamín D
Jaké dávky vitamínu D
Při zmínkách o vitamínu D mnohé hned napadne obava z předávkování se vitamínem D.

Předávkovat se vitamínem D a zažít toxické symptomy hyperkalcémie, se zdravým lidem přirozenou cestou povede jen málo kdy (např. smrtelné otravy vitamínem D v Amundsenově výpravě po požití jater ledního medvěda účastníky expedice).

Při delším opalování hrozí vznik nadprodukce vitamínu D a následné hyperkalcémie lidem s narušenou regulací syntézy vitamínu D. To jsou například lidé s aktivní sarkoidózou, tuberkulózou nebo histoplazmózou, či jinými výžnými granulomatózními chorobami, popřípadě malé množství lidí s raritní predispozicí ke zvýšeně senzitivní syntéze vitamíu D v kůži či zvýšené senzitivitě střeva k vitamín D aj.

Při silném předávkování vitamínem D dochází k resorbci vápníku i z kostí. Uložení se vitamínu D do tukové tkáně může zapříčinit trvání toxického vlivu vysokých dávek i několik týdnů po ukončení požívání.

Normální jedinci mívají hladiny 25(OH)D v rozmezí 25 to 40 ng/mL (60 to 100 nmol/L). Při předávkování 25(OH)D mohou být jeho hladiny až 15x vyšší. Sérové hladiny 1,25(OH)D2 v krvi přitom bývají normální i při intoxikaci vitamínem D. Symptomy při předávkování vitamínem D jsou v důsledku hyperkalcémie, která vzniká zvýšenou absorbcí kalcia ze střeva, popřípadě kostí: anorexie, nausea, vomitus, polyuria, polydipsie, slabost, nervozita, pruritus, eventálně i selhání ledvin, mdloby, somnolence, bolesti hlavy, sucho v ústech, kovová pachuť v ústech, vertigo, tinitus, ataxie, kalcinóza, zvýšení kreatininu, válce v moči, urolithiáza.

Horním limitem pro denní příjem vitamínu D dospělými a staršími dětmi je 2000 U/den (50 mikrogramů/den). Trvalý příjem u dospělých 2500 μg/den (100,000 IU) již může způsobit intoxikaci během několika měsíců. V některých zdrojích se mluví o „bezpečném horním limitu denní dávky vitamínu D“, za který se považuje i 2,400 IU/den, někde dokonce 4 000IU/den (60mikrogramů/den) u zdravých dospělých. Požitím dávek vitamínu D 50-100x vyšších než je doporučený příjem, již většinou vzniká hyperkalcémie (dávky nad 50 000 až 100 000 U/den).

Maximální tolerovatelné denní dávky vitamínu D pro děti do 1 roku jsou 25 mikrogramů/den (1000 IU/den). Při dávkách 1000 mikrogramů/den (40000IU/den) již dojde během 1 až 4 měsíců k projevům toxicity vitamínu D.

Daleko vážnějším problémem je celosvětově rozšířená deficience vitamínu D. Asi 50% hospitalizovaných pacientů v USA mělo zjištěnou deficienci vitamínu D – pod 50mikromol/l neboli pod 20ng/ml.

Běžně doporučované denní dávky vitamínu D kojencům i adolescentům jsou 5mikrogramů/den. Kojenci v našich zeměpisných šířkách často trpívají deficiencí vitamínu D. V ČR je díky dobré pediatrické péči již po mnoho let zaběhnuta jeho pravidelná suplementace. Potřeba vitamínu D je však zřejmě značně individuální. Informací pro zajímavost je, že i u dospělého člověka, lze dle tvaru lebky mnohdy usuzovat na prodělaný přechodný nedostatek vitamínu D v kojeneckém věku. Byla-li lebka příliš měkká, došlo vahou ležící hlavičky k deformaci švů, což se projeví jakoby náznakem rýhy v místě sagitálního švu místo jeho vyvýšení, mírně širší hlavou a někdy i plošší ploškou v týlu hlavy, za kterou se mnohé ženy někdy i stydí z kosmetických důvodů.

Doporučené denní dávky vitamínu D u dospělých do 50 let včetně těhotných a kojících jsou 200 IU/den (5mikrogramů/den) u dospělých do 50let, mezi 50 a 70 lety 400 IU/den (10mikrogramů/den) a nad 70 let 600 IU/den (15mikrogramů/den). Při prevenci a terapii osteoporózy 800 IU/den (20mikrogramů/den). Doporučená denní dávka vitamínu D seniorům v ČR v zimních měsících 800 IU/den (Broulík, 1999).

Při užívání vitamínu D je zcela nezbytné dbát na dostatečné množství kalcia, neb v případě jeho nedostatečného přísunu dojde k resorpci kalcia namísto ze střeva z kostní tkáně podobně jako při předávkování se vitamínem D.
Vyšetření vitamínu D stále ještě nepatří na mnohých místech mezi rutinní vyšetření.

Při zjištěné/předpokládané deficienci se doporučuje zahájit terapii nasycovacími dávkami 2000 – 3000 UI denně a teprve potom podávání menších dávek. Vzhledem k obtížnějšímu vstřebávání a dávkování vitamínu D je možnost parenterálního podání velmi vhodná.

Alternativou k denním 800IU může být i podání cca 5600 IU týdně v kapkách, popřípadě kalciferol 300. 000 UI 1x za 2 – 3 měsíce p.o./ i.m.

Sledování kalcémie a kalciurie je vhodné, ale obava z předávkování těmito preparáty bývá větší než je realita.

4.4 Vápník
Dávky vápníku
Pro potřeby růstu skeletu se musí v organismu akumulovat od narození do dospělosti 1-1,2 kg vápníku. Až do 30 let, kdy je dosaženo maxima kostní hmoty, je celková bilance vápníku pozitivní (ztráty vápníku močí, stolicí a kůží jsou nižší, než množství přijatého vápníku). Dokonce i po 18. roce věku, kdy je utvořena většina kostní hmoty, lze přívodem vápníku, vitamínu D a cvičením zvýšit obsah minerálu ve skeletu o více než 5%. Denní příjem kalcia pod 400mg znamená negativní kalciovou bilanci se ztrátou kostní hmoty.

Doporučované denní dávky elementárního kalcia dětem do 6 měsíců věku je 0,1 g/kg, 1-3 roky jsou 500mg/d, 4-8letým 800mg/d, 9-18letým 1300mg/d, dospělým 19-50let 1000mg/den a nad 51let 1200g/den.

Denní požitá dávka 2,5g vápníku se považuje za nezávadnou s vyjímkou pacientů s nefrolithiázou, sarkoidózou a z jiných důvodů patologicky zvýšenou absorbcí kalcia ze střeva. Při požívání 4g kalcia denně je již maximálně snížena střevní aktivní absorbce a renální resorbce, přesto se pasivně paracelulárně dostává do extracelulární tekutiny tolik kalcia, že dochází k silné kalciurii, riziku nefrolithiasy a akutního selhání ledvin s dehydratací a alkalózou.

Na trhu jsou k dostání různé sole kalcia: kalcium citrát, karbonát, laktát a glukonát.

Kalcium karbonát splňuje požadavek nízké ceny a dobré bioaviability, je ale ve vodě nerozpustný a vstřebává se nejlépe nalačno po průchodu nízkým pH žaludečních šťáv (méně kyselin u starších lidí). Kalcium karonát je nejkoncentrovanějším preparátem kalcia (ve stejné váze obsahuje cca asi 2x více Ca++ než v kalcium citrát). Pokud užíváme kalcium karbonát, je vhodné užívání v menších dávkách, aby nedošlo k přílišnému zneutralizování žaludečních kyselin. Pokud se užívá s jídlem, snižuje absorpci železa obsaženého v jídle.

Kalcium citrát má nejlepší absoprci nezávisle na pH žaludku (asi o 22-27% lepší než u kalcium karbonátu). Hned po kalcium karbonátu je to druhá nejlevnější suplementace. Pokud se užívá s jídlem, taktéž inhibuje absorpci železa z jídla. Kalcium citrát zvyšuje absorbci a depozici hliníku z jídla do lidských tkání (Nolan, 1994).

Poměr vápníku a fosfátu ve stravě by měl dle literárních zdrojů tvořit poměr vápník/fosfor 2:1. Nejvhodnějšímu poměru se blíží některé druhy sýrů, zelenina a ovoce a pouze některé ořechy a semena.

Literatura:
KASPER, D.L. – BRAUNWALD, E. et al.: Harisson´s principles of internal medicine, 16th edition.
BROULÍK, P.: Osteoporóza, Maxdorf Jessenius 2004
ETTLER, K.: Fotoprotekce kůže, Triton 2004
HLÚBIK, P. – OPLTOVÁ, L.: Vitamíny, Grada 2004
PALIČKA, V. – ŽITNÝ, P. – FRIDECKÝ, B.: Některé aspekty regulace metabolismu kostních buněk na molekulární úrovni a genetické aspekty osteoporosy. Labor Aktuell, Roche 2003