Dědičné dispozice ke vzniku karcinomu prsu a vaječníku

Karcinom prsu je malignitou s nejvyšší incidencí u žen v České republice. Podle nejnovějších údajů Národního onkologického registru, které jsou k dispozici za rok 2003, bylo v onom roce zaznamenáno v naší zemi 5784 případů karcinomu prsu (110,5 případu / 100 000 žen). Zhoubný nádor prsu je tak po kolorektálním karcinomu druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění u žen v České republice.

V souladu s trendem pozorovaným ve všech rozvinutých zemích světa incidence karcinomu prsu i v naší zemi stále stoupá, zatímco v roce 1975 bylo v České republice registrováno 51,3 případu na 100 000 žen, v roce 1995 to 85,8 případu a v roce 2002 překročila incidence již hranici 100 nově diagnostikovaných onemocnění na 100 000 žen.

Nejvyšší počet případů je pozorován u žen ve věkové kategorii 55-59 let (v absolutním vyjádření), relativní incidence pak stoupá spolu s věkem, zlomově se zvyšuje mezi 45. a 49. rokem věku. Nejdůležitějším rizikovým faktorem je rodinný výskyt malignit, především karcinomu prsu a vaječníků. Tento poznatek popisuje fakt, že v rozvoji karcinomu prsu hraje velmi významnou roli základní genetická výbava jedince.Absolutní riziko vývoje karcinomu prsu u žen s negativní rodinnou anamnézou se pohybuje mezi 7-10 %. Patnáct procent karcinomů prsu je označováno jako familiární; u jednoho nebo více příbuzných v první či druhé linii se vyskytl karcinom prsu, forma genetického přenosu je však nejasná a nelze identifikovat zodpovědný gen. U žen s takto pozitivní rodinnou anamnézou se absolutní riziko pohybuje v rozmezí 7-28 %. Ve snaze vysvětlit kumulaci karcinomů v rodinách je tato skupina někdy nazývána polygenní a soudí se, že při vzniku onemocnění se uplatňuje řada genů s nízkou penetrancí (AURKA, RB1, XRCC3) v kombinaci s dalšími rizikovými faktory (atypická hyperplázie, nízký věk menarché, vyšší věk v době menopauzy, délka hormonální stimulace nezralé prsní žlázy…).Určitá část všech karcinomů prsu (5-10%) je přímo geneticky podmíněna, tzn. že žena nese genetický defekt (mutaci), který vede s velmi vysokou pravděpodobností (penetrancí) k rozvoji onemocnění v průběhu života – hovoříme o tzv. hereditárním karcinomu prsu nebo syndromu hereditárního karcinomu prsu, v případě mutací v genech BRCA1 a BRCA2 i o syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníkůHereditární nádory odlišuje od zvýšeného rodinného výskytu karcinomů nejasné etiologie především nízký věk v době stanovení diagnózy (obvykle o 15-20 let dříve ve srovnání se sporadickým karcinomem), bilaterální výskyt či duplicita, autosomálně dominantní forma dědičnosti (50% potomků zdědí mutaci).U nejčastější hereditární dispozice – mutací genu BRCA1 nebo BRCA2 - onemocnění postihuje často mladé ženy (do 30 let se jedná o dědičné postižení u téměř 10 % pacientek). U asi 50 % rodin s výskytem čtyř a více případů karcinomu prsu a přibližně 80 % rodin s výskytem čtyř a více karcinomů ovaria a prsu je za vznik onemocnění odpovědna mutace genu BRCA1. V rodinách s mutací tohoto genu byl zaznamenám i vyšší výskyt kolorektálního karcinomu a karcinomu prostaty. Dosud bylo odhaleno několik stovek specifických mutací genů BRCA1 a BRCA2 rozptýlených podél celé kódující sekvence a podařilo se identifikovat i inaktivující mutace postihující sekvence nekódující. V určitých populacích byla prokázána vysoká četnost specifických (fixních) mutací. Příkladem je populace evropských Židů – Aškenaziů, kde více než 2 % jedinců jsou postižena specifickými mutacemi (185delAG, 5382insC – BRCA1, 6425delTT – BRCA2), jež jsou odpovědné za většinu dědičných karcinomů prsu a ovaria.

Frekvence mutací genu BRCA1 v populaci je zhruba 1:800. Riziko vývoje karcinomu prsu dosahuje u nosičů těchto mutací více než 80 % ve věku do 70 let, u karcinomu ovaria 40-60 % do věku 70 let. Vysoké je i riziko druhostranného karcinomu prsu (více než 60 % do 70 let). Riziko vzniku karcinomu prsu u nositelky mutace genu BRCA2 je mírně nižší než u genu BRCA1, u karcinomu ovaria výrazně nižší. V postižených rodinách byla popsána vyšší incidence karcinomu prostaty, pankreatu a karcinomu prsu u mužů.V postižených rodinách má být vždy první vyšetřen symptomatický pacient (nemocný). Vyšetření se provádí po dosažení plnoletosti a podmínkou je získání informovaného souhlasu. Ten by měl obsahovat zhodnocení pravděpodobnosti záchytu mutace, informaci o rizicích plynoucích z pozitivity testu a zhodnocení rizika i v případě negativního výsledku, poučení o technických limitech metody, upozornění na psychologické dopady pozitivity vyšetření a možnosti diskriminace při pojištění.

Při indikaci ke genetickému vyšetření hraje významnou roli zejména rodinný výskyt nádorů prsu a ovaria. Rovněž se bere v úvahu věk v době diagnózy, bilaterální nebo duplicitní výskyt, příslušnost k populační skupině (Aškenáziové), eventuálně i výskyt dalších malignit v rodině.Pozitivně testované rodiny, včetně zdravých jedinců, jsou referovány do specializovaných center v Praze a Brně. Součástí péče o dosud zdravé nosiče je intenzivní sekundární prevence s cílem diagnostikovat nádor v raném stádiu.

Stále větší důraz je kladen i na prevenci primární – postupy, které by snižovaly riziko vzniku nádoru. Opatření týkající se životního stylu jsou nespecifická, jde především o omezení kouření a konzumace alkoholu. Studována je stále i možnost chemoprevence karcinomu prsu. Zájem se soustředil především na tamoxifen a jeho deriváty.

Nejvýrazněji snižují pravděpodobnost výskytu karcinomu prsu nebo vaječníků profylaktické chirurgické výkony. Bilaterální profylaktická mastektomie snižuje incidenci karcinomu prsu o 90-95 %. Zbytkové riziko je dáno technickou nemožností zcela odstranit všechny buňky tkáně mléčné žlázy. Samozřejmostí by měla být navazující rekonstrukční operace příslušnými technikami. Profylaktická adnexektomie snižuje u nosiček mutací genů BRCA1 a BRCA2 riziko vzniku karcinomu vaječníků o 97 % (nesnižuje riziko tzv. primárního peritoneálního karcinomu, který má stejné biologické vlastnosti jako serózní ovariální karcinom) a riziko karcinomu prsu o 50 % (v důsledku estrogenní deplece). Doporučený věk k provedení tohoto zákroku je mezi 35. a 40. rokem tedy věku, kdy riziko nádorového onemocnění strmě stoupá. Ženy s dědičným (hereditárním) rizikem představují jedinečnou skupinu osob, u nichž známe riziko vzniku karcinomu a náme také účinnou jak sekundární, tak také primární prevenci. Je proto nutné vyhledávání těchto jedinců věnovat patřičnou pozornost.