Detoxifikace xenobiotikXenobiotika (xenos = cizí) jsou definována jako látky, které se normálně v organismu nevyskytují, nejsou nutné pro jeho zdravý vývoj a neslouží pro organismus jako zdroj energie. V naprosté většině případů je primárním zdrojem xenobiotik chemický průmysl, v případě polycyklických aromatických uhlovodíků je to však např. i kouření. Z fyzikálně-chemických vlastností jsou pro poškození organismu nejdůležitější rozpustnost ve vodě, těkavost a reaktivita. Obecně se dá řící, že lipofilní látky mají díky tomu, že epitely obsahují velké množství lipidů, značně usnadněný vstup do organismu a stejně tak reaktivní látky vyvolávající poškození epitelu. Během evoluce došlo k vývoji celé řady detoxikačních mechanismů spojených s exkrecí cizorodých látek z organismu. U eukarytických organismů se rozlišují dvě hlavní fáze eliminace xenobiotik. V první fázi detoxifikace dochází k modifikaci molekuly cizorodé látky tak, aby byla schopna následné druhé fázi konjugace s aminy, kyselinami a alkoholy. V této první fázi detoxifikace hraje v lidském organismu důležitou roli cytochrom P450 (CYP450), jehož substrátem jsou exogení látky typu léků, potravinových aditiv a průmyslových exhalátů. CYP450 je hemoprotein s nekovalentně vázaným protoporfyrinem IX patřící do skupiny NADPH-O2 dependentních monooxygenáz. Jednotlivé CYP450 se dělí do tříd a podtříd, kdy každá třída je indukována určitou skupinou látek. Mezi nejvýznamější skupinu xenobiotik detoxikovaných pomocí CYP450 patří polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH) nebo aromatické aminy, které se například vyskytují i v cigaretovém kouři. PAHs jsou nepolární látky, které jsou pomocí CYP450 metabolizovány na více polární a ve vodě solubilní metabolity, které jsou následně sekretovány pryč z organizmu. Během těchto reakcí vzniká celá řada nestabilních kancerogeních meziproduktů způsobujících poškození DNA. Hlavní CYP450 účastnící se metabolizmu PAHs jsou CYP1A1, CYP1A2 a CYP1B1, kdy CYP1A2 se účastní rovněž N-hydroxylace aromatických aminů. Nejprve dochází k první oxidaci PAHs spojenou se vznikem příslušného epoxidu, který je následně hydrolyzován pomocí epoxid hydrolázy. Tyto produkty jsou následně znovu oxidovány za vzniku vysoce reaktivních diolových-epoxidů, u kterých byla zjištěna vysoká mutagenicita (Obrázek 1). Překvapivě tak snížená aktivita těchto detoxifikačních enzymů může mít za následek snížení rizika vzniku nádoru, zatímco zvýšená aktivita souvisí se zvýšením rizika. Mezi další detoxifikační enzymy první fáze můžeme zařadit flavinové monooxygenázy, monoaminoxidázu, alkoholdehydrogenázu (ADH) nebo aldehyddehydrogenázu (ALDH). Alkohol dehydrogenáza se podílí na detoxifikaci alkoholu (ethanolu) na acetaldehyd, který je následně detoxifikován pomocí aldehyddehydrogenázy na kyselinu octovou. Zvýšení aktivity ADH nebo pokles aktivity ALDH může vést po požití ethanolu k systematicky vyšší koncentraci kancerogeního acetaldehydu v těle, která vede ke zvýšenému riziku vzniku nádorů. Úkolem druhé fáze biotransformace jsou konjugační reakce. Tato fáze zahrnuje reakci v první fázi aktivovaného xenobiotika s endogenní sloučeninou nebo funkční skupinou za vzniku konjugátu, který je ve vodě rozpustnější než původní látka. Mezi tyto reakce patří glukuronidace, konjugace se sacharidy, sulfatace, methylace, acetylace a konjugace s glutathionem nebo aminokyselinou. Rovněž během druhé fáze mohou vznikat látky, které mají kancerogenní účinky. Například N-acetylace N-hydroxylovaných aminů pomocí enzymů NAT1 a NAT2 vede ke vzniku hydroxylaminů, které reagují s hemoglobinem za vzniku 4-aminobiphenyl-hemoglobinu nebo jsou dále aktivovány O-acetylací na mutagenní N-acetoxyarylaminy. Významnou roli při konjugačních reakcích hraje konjugace xenobiotika s glutathionem (-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycin), kdy konjugaci glutathionu s elektrofilními sloučeninami katalyzuje glutathion-S-transferáza (GST) vyskytující se v cytozolu a mikrozomech jaterních buněk nebo jako membránově vázaná. Právě ta má největší význam při detoxifikaci, protože se vyskytuje v blízkosti monooxygenázové aktivity systému CYP450. Konjugace xenobiotik s glutathionem poté umožnuje rychlejší exkreci těchto látek ledvinami. U velké části populace bylo zjištěno, že někteří jedinci mají pouze jednu nebo žádnou alelu glutathion-S-transferázy theta-1 a Mu-1, což má za následek snížení detoxifikační schopnosti organismu a může být spojeno s vyšším rizikem vzniku nádorů. A. R-X + GSH ® R-SG + XH B. R-X + GSH ® R-SG + XH Konjugační reakce s glutathionem katalyzovaná GST, X-elektrofilní skupina. A) Reakce typická pro epoxidy, alkyl- a aryl-halogenidy; B) Reakce typická pro organické hydroperoxidy, kdy druhá část reakce probíhá samovolně, neenzymaticky. Polymorfizmy studované v rámci genů účastnících se detoxifikace V neposlední řadě bylo zjištěno zvýšeně riziko vzniku nádorů u jedinců, kteří nejsou nositeli ani jedné alely pro glutathion-S-transferázy Mu-1 nebo theta-1, které jsou důležité v druhé fázi detoxifikace pro účinou exkreci xenobiotik z organizmu. Literatura:
|
