Asthma bronchiale

Astma (AB) je definováno jako chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest. Zánět zvyšuje reaktivitu dýchacích cest vůči různým stimulům a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudníku a kašle, zejména v noci a časně ráno. Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, reverzibilní buď spontánně nebo vlivem léčby. Jestliže není zánět adekvátně léčen, dochází k fibroprodukci a proliferaci hladkého svalstva, tj. remodelaci stěny bronchů. Současná definice astmatu úzce souvisí s jeho patogenezí – astma je, bez ohledu na etiologii, věk či různé klinické fenotypy, chronickým zánětlivým onemocněním dýchacích cest spojeným s jejich strukturálními změnami, hyperreaktivitou, obstrukcí a klinickými příznaky. Dokonalejší pochopení patofyziologických mechanizmů vedlo i ke změnám v léčebném přístupu u této choroby s důrazem na včasnou a účinnou protizánětlivou terapii.

Prevalence astmatu, podobně jako i prevalence dalších alergických nemocí se během několika posledních desetiletí výrazně zvýšila. Celosvětová prevalence astmatu se pohybuje v rozmezí 1-18% populace, odhaduje se, že astmatem trpí 300 milionů obyvatel naší planety. Zejména v ekonomicky vyspělých zemích je jednou z nejčastějších chronických nemocí. Odhadovaná prevalence astmatu v České republice dosahuje téměř 8%, v dětské populaci již přesáhla 10%. Důvody vzestupu prevalence nejsou zatím zcela objasněny. Obviňuje se tzv. západní styl života, zřejmě se uplatňuje i vliv narůstajícího znečištění ovzduší ve městech, styl bydlení, vyšší hygienické standardy, časté užívání antibiotik, výživové zvyklosti apod.

Na vzniku astmatu se tedy podílí celá řada faktorů, základem je genetická predispozice jedince, na jejímž podkladě se mohou uplatnit další faktory. Patogeneze astmatu je často úzce spjata s výskytem atopie, která je považována za jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro rozvoj astmatu – u atopického jedince je toto riziko 10-20 krát vyšší než u neatopika. Spoluúčastnit se může i pohlaví (v dětském věku je astma častější u chlapců, v dospělosti u žen). Mezi nejvýznamnější environmentální faktory patří alergeny a profesní senzibilizující látky. Z alergenů jde zejména o roztoče, alergeny domácích zvířat, pyly a plísně. Uplatňuje se také tabákový kouř (aktivní i pasivní kouření) a znečištění ovzduší. Tytéž zevní faktory se po senzibilizační fázi mohou podílet i exacerbacích astmatu (jako tzv. spouštěče). Astmatický záchvat může být vyvolán i nespecifickými podněty – respiračními infekcemi, tělesnou námahou, změnami počasí či emočním stresem.

Role genetické predispozice pro vznik bronchiálního astmatu je dnes již nezpochybnitelná. Dosud byla nalezena řada genů, které mají úzký vztah k astmatu, atopii a bronchiální hyperreaktivitě. Terén, který jedince činí rizikovým ke vzniku astmatu, je polygenního charakteru. Oblasti chromozomů, které obsahují geny ke vnímavosti k astmatu se týkají jak genetické kontroly imunitní odpovědi (HLA systém) a produkce prozánětlivých cytokinů, tak také genetické dispozice k atopii a k hyperreaktivitě dýchacích cest. Mezi nejčastěji zkoumanými a s astmatem/atopickým fenotypem pozitivně asociovanými oblastmi jsou oblasti chromozomu 5q31-33, 6p21 a 12q13-q24. Na chromosomu 5q bylo dosud asociováno s astmatem minimálně 14 kandidátních genů [geny pro interleukiny 4 a 13 (IL4, IL13), gen pro CD14 receptor, gen pro b2-adrenergní receptor (ADRB2), gen pro protein LEKTI (SPINK5) a gen pro leukotrien C4 syntházu (LTC4S)] spolu s jedním genem nalezeným pozičním klonováním (CYFIP2). Část genů z této skupiny ukázala interakci s vlivy zevního prostředí (CD14, TIM1) anebo s reakcí pacientů na terapii (ADRB2). Oblast chromozomu 6p21 zahrnuje zejména geny z oblasti HLA [gen pro tumor nekrotizující faktor a (TNF-a), lymfotoxin a (LTA) a geny pro transportéry asociované s prezentací antigenu (TAP)]. Na chromozomu 12q oblast s pozitivní vazbou k astmatu zahrnuje úsek počínající genem VDR a končí genem pro NOS1 na distálním konci. Kromě kandidátních genů bylo v posledních letech nalezeno šest genů pomocí celogenomového screeningu; mezi nimi jsou zajímavými zejména gen pro ADAM33 (20p), CYFIP2 (5q) a HLA-G (6p21). V současné době je tedy známo více než 120 genů pozitivně asociovaných s rozvojem astmatu/atopie, z nichž více než 10 bylo replikováno ve více než 10 nezávislých studiích. Mezi těmito „hlavními“ kandidátními geny pro astma jsou geny pro IL4, IL13, CD14, ADRB2, HLA-DRB1, HLA-DQB1, TNF, FCER1B, IL4RA a ADAM33.

Současná genomika se snaží přispět k vypracování predikčních testů, které by u jedinců s pozitivní rodinnou anamnézou měly definovat míru rizika rozvoje onemocnění. Dalším cílem je předvídat i klinický fenotyp, průběh onemocnění a jeho příznaky a v neposlední řadě i snaha předpovědět reakci nemocného na léčbu (farmakogenetika).