Ankylozující spondylitida

Ankylozující spondylitida (AS), u nás často nazývaná podle ruského neurologa žijícího na přelomu 19. a 20. století Bechtěrevova nemoc, je chronické onemocnění, pro něž je charakteristická sakroileitida a spondylitida s tvorbou syndesmofytů, které vedou až k ankylóze. Typická je přítomnost tzv. zánětlivé bolesti zad, obtíže bývají nejhorší v noci a časně ráno, zlepšují se při pohybu a zhoršují v klidu. Onemocnění může být provázeno i celkovými příznaky, jakými jsou únava, zvýšená teplota a hubnutí. Rozeznáváme formu čistě axiální, dále formu s postižením ramen a kyčlí (rizomelická f.) a formu s artritidou a entezitidou (periferní f.). Tato choroba se spolu s psoritickou artritidou, artritidou doprovázející idiopatické střevní záněty, reaktivními artritidami, juvenilní AS a nediferencovanou spondylartritidou řadí do skupiny spondylartritid, které mají řadu shodných klinických rysů.

Ankylosující spondylitida je onemocněním, které postihuje zejména osoby mladšího věku (s maximem výskytu v pozdní adolescenci a u mladých dospělých). Častěji jsou postiženi muži než ženy s poměrem cca 5:1. Prevalence AS u evropské populace kolísá v rozmezí 0,2-0,9% (výskyt v ČR se odhaduje na 0,1 až 0,2%), incidence se udává kolem 0.5-14 na 100 000.

Etiopatogeneze AS i ostatních nemocí ze skupiny spondylartritid není dosud zcela známa, předpokládá se multifaktoriální etiologie s účastí řady genů interagujících s faktory zevního prostředí. Asociace antigenu HLA B27 s Bechtěrevovou nemocí, u které více než 95% pacientů nese tento antigen (ve srovnání s pouze 8% zdravých osob s tímto antigenem v populaci) patří již tři desetiletí k nejsilnějším asociacím genetického markeru s chorobou vůbec. HLA-B27 je rodinou zahrnující nejméně 31 různých alel (HLA-B*2701-B*2732), které kódují příslušné proteiny. Frekvence těchto alel vykazuje variabilitu v různých rasách či etnických skupinách. Jednotlivé podtypy HLA B27 se vzájemně liší jednou či více substitucemi aminokyselin, kódovaných ponejvíce v exonech 2 a 3. Nejrozšířenějším podtypem je HLA B*2705, který byl asociován s AS a příbuznými spondyloartropatiemi v různých částech světa, s výjimkou západoafrické populace Senegalu a Gambie. Zdá se, že jde o ancestrální podtyp, z něhož se vyvinuly ostatní varianty. Je výlučným podtypem východosibiřské a severoamerické domorodé populace a vyskytuje se zhruba u 90% B27-pozitivních osob na severu Evropy. HLA-B*2702 je přítomen u 4-10% HLA B27-pozitivních osob severoevropské populace; v ještě mnohem vyšší míře (až do 20%) se vyskytuje na Iberském poloostrově (Španělsko, Portugalsko) a u B27-pozitivních Semitů (arabská a židovská populace) až v 55%. Jak HLA-B*2705, tak také B*2702 a další běžné podtypy (B*2704 a B*2707) jsou jasně asociovány s AS. HLA-B*2709 byl primárně pozorován mezi Italy žijícími na Sardinii; od B*5705 subtypu se odlišuje jedinou aminokyselinou (kyselina asparagová v pozici 116 je zaměněna histidinem) a není asociován se zvýšeným rizikem rozvoje AS.

I když je genetická asociace HLA B27 s AS nezpochybnitelná, přesný mechanizmus vztahu tohoto antigenu k rozvoji onemocnění není zcela jasný. „Klasickou“ funkcí HLA B27 - jako proteinu hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) - je prezentace endogenních (tj. virových, bakteriálních, nádorových) peptidů / receptoru cytotoxických (CD8+) T lymfocytů. Kromě této základní úlohy jsou antigeny proteinů HLA I. třídy rozpoznávány receptory NK buněk, jejichž roli v patogenezi AS je ještě nutno objasnit. Konečně, HLA B27 samotný může být rozpoznán CD4+ T lymfocyty a prezentován HLA II. třídy (DR, DQ a DP) CD4+ T lymfocytům a působit mechanimem molekulových mimiker. Molekulovými mimikry rozumíme strukturní podobnost mikrobiálních antigenů a molekul organizmu. Díky této podobnosti se může imunitní reaktivita, původně namířená proti mikroorganizmu, nasměrovat vůči vlastním strukturám těla a poškodit je. U ankylozující spondylitidy tak může být jedním z důležitým mechanizmů molekulární shoda mezi sekvencí Gln-Thr-Asp-Arg-Glu-Asp, která se nalézá na vazebné části molekuly HLA-B27 a současně v enzymu nitrát-reduktázy bakterie Klebsiella pneumonie.

Ačkoliv HLA B27 je nejdůležitějším genem predisponujícím k rozvoji AS (HLA B27 antigen není přítomen jen u 10% bělochů s touto nemocí), bylo prokázáno, že odpovídá jen za přibližně 20-30% celkového genetického rizika; přičemž celý MHC ukazuje na riziko kolem 40-50%. Kromě HLA B27 se mohou v etiopatogenezi AS uplatňovat také jiné geny MHC, jakými jsou HLA B60 a HLA DR1, jejich význam je však mnohem nižší. Dalším možným kandidátním genem je gen pro TNF-, který leží v oblasti HLA III. třídy. Existují práce poukazující na roli dosud neznámého lokusu v oblasti 9q31-34, clusteru rodiny IL-1 na chromozomu 2q a řady dalších genů.

Výzkum genetického podkladu AS se nyní dostal do akcelerační fáze s rozpoznáním komplexního vztahu HLA B27 a jiných lokusů MHC ke vzniku a závažnosti onemocnění ze skupiny spondylartritid a těchto znalostí se využívá v predikci rizika rozvoje uvedených onemocnění.